In vitro screening and discovery, and in vivo PK & bioanalysis

Efficient, effective and robust screening for drug discovery and development

Focusing efforts on drug compounds that have the best chance of success delivers significant cost and time savings and ensures that safety and efficacy are integrated from the outset. Identifying the compounds to discard is nearly as important as choosing the ones to progress.

Our ADMET team provides complete absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity screening services to the most recent global recommended standards. Using the latest in vitro and in vivo assays, we provide rapid sample turnaround and high-quality data interpretation so that you can accelerate design cycles and make informed decisions about your drug discovery pipeline. 

As we explore novel active pharmaceutical ingredients (APIs) and extend development into previously unused formulations and formats, more challenging compound classes are being explored. Where high-throughput screening isn’t possible, we offer customized assay design that meets your needs, all carried out with complete confidence and confidentiality. 

Our assay services provide the complete package for drug compound characterization, including physicochemical properties, distribution, permeability, drug-drug interactions, metabolism and stability. Assay data helps our clients obtain an early view on the likely safety and efficacy of potential therapies and make informed decisions about formulation, drug delivery and manufacturing. 

An assay for every drug parameterv

We offer a comprehensive range of standardized assays that meet the latest global and regional regulatory standards. For more bespoke assays, contact our ADMET services team 

Propriétés physico-chimiques

Solubilité 

La faible solubilité est un facteur limitant pour l'absorption et la biodisponibilité. En identifiant les composés médicamenteux peu solubles dès le début du processus de développement, les développeurs peuvent évaluer les ressources et le temps supplémentaire nécessaire pour faire progresser un traitement. 

En utilisant la méthode de la fiole de secouage, nous déterminons la solubilité cinétique et thermodynamique, ce qui vous aide à choisir les composés médicamenteux les plus prometteurs pour le développement de la manière la plus efficace. 

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D connexion 

Les dosages LogD simulent la capacité des produits chimiques à se diffuser passivement à travers les membranes biologiques. Notre dosage utilise la méthodologie de la fiole de secouage et fournit des valeurs quantitatives de LogD7,4 par rapport à une courbe standard en cinq points.

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Indice d'hydrophobicité chromatographique (CHI)

En utilisant la chromatographie liquide en phase inverse (RP-LC), ce dosage utilise des méthodes physicochimiques pour déterminer l'hydrophobicité fournissant une valeur précise de CHILogD7,4.

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Stabilité chimique

Ce dosage à un stade précoce peut déterminer la stabilité probable du composé médicamenteux en évaluant sa stabilité dans les solutions tampons. L'hydrolyse, l'oxydation, la dégradation catalysée par la lumière et de nombreux autres facteurs peuvent être évalués à l'aide de solutions tampons de température et de pH variables. Cela peut signaler des problèmes potentiels de durée de conservation ainsi que la stabilité aux différents pH que votre produit pharmaceutique peut rencontrer in vivo. Les candidats faibles peuvent être retirés des pipelines de développement de médicaments avant évaluation in vivo

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Vous pouvez également consulter nos méthodes OCDE 117 OCDE 123 et OCDE 107 qui font partie de notre vaste gamme de tests physico-chimiques réglementaires.

Métabolisme in vitro

Stabilité du plasma 

Le métabolisme rapide abaisse l'exposition aux médicaments à la cible thérapeutique. En outre, les composés instables peuvent poser des problèmes dans les études in vitro de liaison des protéines plasmatiques et de pharmacocinétique in vivo , car ils continuent à se dégrader après le prélèvement d'échantillons sanguins. Les tests de stabilité du plasma identifient ces composés dès le début du développement dans le cadre des programmes de dépistage des prodrogues, fournissant une mesure précise de la dégradation des composés d'essai au fil du temps. 

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Microsome et stabilité S9 

La plupart des médicaments sont biotransformés à l'intérieur de l'organisme par des enzymes métaboliques; le taux de ce métabolisme détermine la quantité de médicament exposée à sa cible. Les tests de microsome aident à déterminer la stabilité des composés médicamenteux en évaluant les effets des enzymes de phase I. En outre, S9 dosages peuvent déterminer l'impact des enzymes de phase I et II dans la fraction hépatique cytosolique et fournir une alternative rentable aux dosages hépatocytaires. 

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Stabilité des hépatocytes 

La stabilité métabolique est directement corrélée à la fois à la toxicité thérapeutique et à l'efficacité. En testant les composés médicamenteux dans des hépatocytes entiers isolés, l'ensemble des enzymes métabolisant les médicaments peut être évalué avec une activité coordonnée de phase I et II. La comparaison des ensembles de données entre les espèces contribue aux prévisions de l'exposition aux médicaments chez les humains. 

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Inhibition CYP 450 

Ce dosage mesure la puissance inhibitrice (IC50) des composés médicamenteux par rapport aux cinq enzymes métabolisantes de la drogue principales : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ET CYP3A4. 

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Nous proposons également un test étendu pour les sept enzymes métabolisantes recommandées par la FDA, qui comprennent le CYP2B6 et le CYP2C8.

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Induction CYP 

On sait que les interactions entre les médicaments métaboliques après la co-administration de xénobiotiques entraînent une toxicité accrue ou une efficacité réduite. Il est nécessaire de comprendre la responsabilité d'un médicament d'induire des enzymes du cytochrome P450 pour orienter la mise au point du médicament.

Nous proposons des analyses qPCR (ARNm) et des profils d'activité enzymatique dans les hépatocytes primaires d'espèces humaines et animales.

Inhibition dépendante du temps (TDI)

En mesurant la quantité de métabolisme irréversible et quasi-irréversible du CYP, la perte de la fonction enzymatique peut être utilisée pour évaluer les interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les pourcentages de TDI sont calculés quantitativement pour chaque composé testé par rapport aux CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

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Perméabilité et transporteurs in vitro

Perméabilité au CaCO-2 

En utilisant Caco-2, une lignée cellulaire immortelle de carcinome du côlon humain, la perméabilité aux médicaments peut être évaluée dans un environnement semblable aux cellules épithéliales présentes dans l'intestin grêle. On calcule les valeurs de perméabilité apparente (Papp), en mesurant l'efflux et l'activation de la glycoprotéine P (P-gp), de la CRP ou des transporteurs membranaires à MRP2 cellules. 

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Perméabilité MDCK 

En utilisant une monocouche de lignées de cellules rénales canines surexprimant les transporteurs humains, la perméabilité et le transport actif peuvent être évalués pour les composés médicamenteux. En imitant efficacement la barrière entre la lumière intestinale et l'approvisionnement en sang de la veine porte hépatique, on détermine la Papp et on identifie les composés qui sont des substrats P-gp/BCRP.

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Liaison des protéines

Liaison aux protéines plasmatiques 

Lorsque les médicaments se lient aux protéines dans le sang, le plasma et les tissus, il réduit la fraction sans médicament qui peut perméer les membranes cellulaires et générer des effets pharmacologiques.

La dialyse à l'équilibre est efficace pour déterminer les affinités de liaison des protéines et l'influence sur le dosage, l'efficacité, le taux de clairance et les interactions médicament-médicament. 

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Taux de cloisonnement du plasma sanguin 

L'analyse in vivo de la concentration des médicaments et des propriétés pharmacocinétiques est souvent déterminée dans le plasma, mais ces chiffres peuvent être trompeurs si les composés ont une affinité élevée pour les composants sanguins, tels que l'hémoglobine ou les protéines liant le cytosol. En mesurant la concentration dans le sang total, nous fournissons un taux de cloisonnement du plasma sanguin, en démontrant les interactions des globules rouges et en fournissant une image complète des paramètres pharmacocinétiques dans le plasma.   

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D'autres mesures sont disponibles sur demande.

Bioanalyse

Bioanalyse d' échantillons in vivo

La formulation du médicament est essentielle pour assurer une libération, une absorption et un métabolisme efficaces des médicaments qui, à leur tour, offrent le profil pharmacocinétique et la réponse pharmacodynamique souhaités. 

Nos tests de bioanalyse quantifient le composé d'essai dans des échantillons in vivo d'études pharmacocinétiques, ce qui permet aux développeurs de vérifier la pertinence des mécanismes d'administration des médicaments.

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Toxicité

Criblage ADMET pour la cytotoxicité

En utilisant la lignée de cellules épithéliales HepG2, ce dosage mesure la viabilité cellulaire en présence du composé d'essai. À l'aide de mesures fluorométriques/colorimétriques, nous déterminons l'activité métabolique cellulaire et la viabilité mitochondriale des cellules pour obtenir une numération cellulaire viable. 

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Inhibition hERG

La grande cavité interne du canal de potassium du gène humain lié à l'éther-a-Go-Go-Go (hERG) le rend particulièrement sensible à la liaison médicamenteuse. L'inhibition de ce canal, présent dans le tissu cardiaque, peut entraîner une perte de fonction et le syndrome du QT long (TQL). Les questions d'innocuité cardiovasculaire étant la principale raison de l'échec du candidat au développement de médicaments, il s'agit d'un dosage important au début du processus de développement de médicaments. Notre dosage fournit des courbes concentration-réponse pour que les développeurs puissent être sûrs que l'inhibition se situe dans les limites autorisées. 

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