Narcolepsia tipo 1 (NT1) é um distúrbio neurológico crônico que prejudica a capacidade do cérebro de controlar os ciclos de sono-despertar.
As terapias atuais são limitadas ao tratamento de sintomas com eficácia modesta e efeitos adversos substanciais. Os agonistas do receptor orexina 2 (OX2R) têm demonstrado promessa de nova terapêutica que tem como alvo direto a fisiopatologia da doença. Entretanto, a identificação de agonistas OX2R semelhantes a medicamentos tem se mostrado difícil.
Aqui relatamos estruturas de microscopia criogênica-eletrônica do OX2R de estado ativo ligadas a um agonista de peptídeo endógeno e a um agonista de pequenas moléculas. O segmento terminal-carboxi estendido do peptídeo atinge o núcleo do OX2R para estabilizar uma conformação ativa, enquanto o agonista de pequenas moléculas se liga profundamente dentro do bolso ortostérico, fazendo interações-chave semelhantes. A comparação com o OX2R ligado a antagonistas sugere um mecanismo molecular que racionaliza a ativação e a inibição do receptor.
Nossos resultados permitem a descoberta baseada em estrutura de agonistas orexinas terapêuticas para o tratamento de NT1 e outros distúrbios de hiperinsônia.
Narcolepsia tipo 1 (NT1) é um distúrbio neurológico crônico que prejudica a capacidade do cérebro de controlar os ciclos de sono-despertar.
As terapias atuais são limitadas ao tratamento de sintomas com eficácia modesta e efeitos adversos substanciais. Os agonistas do receptor orexina 2 (OX2R) têm demonstrado promessa de nova terapêutica que tem como alvo direto a fisiopatologia da doença. Entretanto, a identificação de agonistas OX2R semelhantes a medicamentos tem se mostrado difícil.
Aqui relatamos estruturas de microscopia criogênica-eletrônica do OX2R de estado ativo ligadas a um agonista de peptídeo endógeno e a um agonista de pequenas moléculas. O segmento terminal-carboxi estendido do peptídeo atinge o núcleo do OX2R para estabilizar uma conformação ativa, enquanto o agonista de pequenas moléculas se liga profundamente dentro do bolso ortostérico, fazendo interações-chave semelhantes. A comparação com o OX2R ligado a antagonistas sugere um mecanismo molecular que racionaliza a ativação e a inibição do receptor.
Nossos resultados permitem a descoberta baseada em estrutura de agonistas orexinas terapêuticas para o tratamento de NT1 e outros distúrbios de hiperinsônia.
