Aplicação do Mastersizer2000: Métodos de Verificação de Difração a Laser – 2

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– Dispersão da Amostra

  O processo de dispersão da amostra deve ser explorado e compreendido como parte do desenvolvimento do método.

  No caso de medição a seco, os usuários devem entender como a distribuição do tamanho de partícula medida muda com a pressão do ar escolhida para a dispersão[2]. A pressão adequada permite a dispersão sem moagem das partículas. No caso de materiais farmacêuticos, a amostra testada deve ser suficientemente frágil para não se fragmentar, e se a pressão de dispersão for muito alta, uma moagem mais fina pode ocorrer. Dispersão e moagem frequentemente ocorrem simultaneamente (resultando em uma ampliação da distribuição)[10]. A melhor maneira de provar que não ocorre consumo é alcançar resultados quase idênticos para as dispersões úmidas e secas. Todos os detalhes sobre o desenvolvimento de métodos a seco são apresentados em outro lugar deste documento[8].

  Quando se utiliza a dispersão úmida para medições, é importante compreender o papel do ultrassom na promoção da dispersão[2]. O uso de ultrassom de alta energia pode causar fissuras em alguns materiais cristalinos (um fenômeno muito raro). Como parte do desenvolvimento do método, deve-se investigar o impacto de diferentes tempos e intensidades de aplicação de ultrassom sobre a distribuição de tamanho de partícula. Ao investigar o impacto da desagregação ultrassônica na robustez da medição, é desejável medir durante e após a aplicação do ultrassom. Além disso, devem ser obtidas fotos microscópicas para garantir que não ocorra dispersão das partículas durante a expansão.

  Além disso, note que a aplicação de ultrassom pode, em alguns casos, causar aglomeração. Onde ocorra aglomeração, é necessário explorar o uso de diferentes dispersantes para garantir a estabilidade. Detalhes adicionais sobre o desenvolvimento de métodos úmidos são apresentados em outro lugar neste documento[9].

– Bombeamento e taxa de agitação

  A velocidade de bombeamento e agitação utilizada para medições úmidas deve ser investigada como parte do desenvolvimento do método. As condições selecionadas não devem formar bolhas de ar e devem ser capazes de manter todos os materiais em uma suspensão estável (problema específico quando surfactantes são usados).

  Figura 4 mostra como os resultados obtidos para uma amostra de ácido lático variam com as configurações do agitador. Como se pode ver, os resultados se estabilizam a 2.000 rpm. Nesse ponto, todo o material está corretamente em suspensão e disperso. Devido à sedimentação da amostra, o valor resultante é 2.000 rpm.

 

Figura 4] Impacto da velocidade de agitação sobre os resultados obtidos para ácido lático típico 

 





– Verificação do índice de refração

  Como parte do desenvolvimento do método, a seleção do índice de refração deve ser revisada. Valores disponíveis para o fluido podem ser utilizados para apresentar evidência experimental dos índices de refração reais. O uso de fraunhofer não é aplicável quando partículas dentro da distribuição são menores do que 40 vezes o comprimento de onda da luz utilizada para medição (25 mícrons para uma fonte de laser de He-Ne vermelho) porque isso pode levar a uma má interpretação sobre a presença de material fino. A ISO 13320-1 fornece diretrizes sobre a importância da óptica na configuração de medidas de difração a laser[2].

Linearidade e Imprecisão

Métodos de determinação de tamanho são raramente lineares em resposta à distribuição de partículas, assim o teste de linearidade dos métodos de medição de tamanho não é considerado parte do desenvolvimento do método. Contudo, é importante considerar como a imprecisão da amostra influência na medição. Imprecisão é uma medida de luz dispersa pelo material da amostra e está correlacionada com a densidade do material presente na zona de medição. Para a maioria das distribuições de tamanho de partículas, o tamanho relatado deve ser independente da imprecisão de medição sobre uma faixa larga de imprecisão. Quando imprecisão é muito baixa, altos valores de COV (Coeficiente de Variação) podem ser obtidos devido à baixa razão sinal/ruído, enquanto concentrações muito altas podem resultar em valores mais baixos do que o esperado devido ao impacto de múltiplas dispersões. Recomenda-se investigar imprecisões de 10, 15, 20, e 25% com o método medido da mesma maneira que durante o procedimento de teste e estabelecer um COV aceitável de forma semelhante.

Figura 5 mostra como múltipla dispersão impacta o resultado obtido para pós de produtos farmacêuticos. Em baixo nível de imprecisão, os resultados são consistentes. No entanto, quando a imprecisão excede 10%, a múltipla dispersão diminui o tamanho relatado. Nesse caso, a imprecisão de 7.5% permite um método robusto com pequenas alterações na imprecisão entre amostras que não afeta significativamente os resultados. 

 

Figura 5] Alteração de Dv50 em função de blindagem em pó farmacêutico 

 

Reprodutibilidade 

  Bell et al. definiram ‘reprodutibilidade’ como um indicador da precisão interlaboratorial[5]. Embora isso o mostre, a experiência da Malvern Instruments sugere que a reprodutibilidade serve melhor como um indicador da eficácia do método de coleta de amostras escolhido. Também pode ser usado para mitigar as diferenças entre instrumentos diversos (do mesmo ou de diferentes modelos). Pequenas diferenças de temperatura podem levar a alterações nos resultados devido à dissolução ou recristalização de partículas, especialmente quando soluções saturadas são usadas como dispersantes e as condições ambientais em laboratórios diferentes devem ser consideradas.

  Para avaliar a reprodutibilidade, muitos testes de amostras coletadas do mesmo lote (no mínimo 5) devem ser executados de acordo com o método investigado. Para cada amostra, pelo menos cinco medições devem ser realizadas para obter resultados individuais e médios. O COV interamostral deve ser identificado e deve estar dentro dos limites especificados na ISO13320[2], e em alguns casos, também dentro do limite especificado na USP<429>[4].

  Tabela 2 mostra um exemplo de resultados obtidos usando a técnica de coleta de amostras por concha para um excipiente de ácido lático. Nesse caso, o COV obtido estava dentro dos limites esperados com base nas estatísticas de coleta de amostras apresentadas na Figura 1.

 Tabela 2] Variação dos resultados obtidos para amostras de ácido lático coletadas por concha

Precisão Intermediária

Na avaliação da precisão intermediária, para usar um segundo analista ou aparelho (ou ambos) ao investigar a precisão intermediária, os usuários devem estimar a variabilidade do método. Isto é, basicamente, uma repetição do teste de reprodutibilidade, e limites de COV similares devem ser aplicados. Em seguida, deve-se combinar ambos os resultados para obter um COV e média conjunta (<3%).

Tabela 3 apresenta os dados de reprodutibilidade obtidos para o segundo analista para a análise das amostras de ácido lático mencionadas acima. Essas médias conjuntas e COV podem ser detectados por ambos os operadores e são apresentados na Tabela 4. Como se pode ver, a variação do Dv50 está dentro dos limites do ISO13320. Isso se relaciona ao método de coleta de amostras usado no estudo. Se o pó tivesse sido amostrado com um amostrador rotativo, isso melhoraria a precisão geral. No entanto, os limites de aceitabilidade mais amplos, como utilizados pela USP<429>, podem ser aplicáveis onde a concha tenha sido o único método eficiente de coleta de amostras. 

 

Tabela 3] Resultados obtidos para o segundo analista referente ao ácido lático

Número da Amostra	D(v,0.1) μm	D(v,0.1) μm	D(v,0.1) μm
1	1.06	22.92	61.01
2	1.08	22.08	56.54
3	1.04	21.66	62.17
4	0.97	22.55	60.23
5	1.04	22.74	57.98
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