Série de Blog sobre o Uso de XRPD no Desenvolvimento Farmacêutico Parte 2: “Como o XRPD Protege Pacientes e Patentes?”

Esta série de blogs em 4 partes apresenta como a difração de raios X em pó (XRPD), uma técnica de análise de formas sólidas, ajuda os desenvolvedores farmacêuticos a otimizar a solubilidade e o desempenho dos medicamentos.

A segunda parte desta série explica como usar o XRPD para identificar diferentes polimorfos, protegendo pacientes e patentes.
Para outras partes, veja a Parte 1, Parte 3 e Última Parte.

Por que a detecção de polimorfos é crucial para o sucesso clínico e comercial dos fármacos

Na postagem anterior, explicamos o quanto a solubilidade é um grande desafio no desenvolvimento de fármacos. A análise de formas sólidas por XRPD pode ser usada para detectar polimorfos de API, permitindo que os desenvolvedores tomem decisões mais informadas sobre como otimizar a solubilidade e a estabilidade do ingrediente ativo.

É bem sabido que diferentes polimorfos de um API podem ter propriedades físicas distintas como hábito cristalino, friabilidade e solubilidade. Essas características podem afetar o processo de fabricação do medicamento e a eficácia do fármaco administrado ao paciente. Portanto, a composição polimórfica pode impactar tanto o sucesso clínico quanto o comercial de um medicamento.

Além disso, os polimorfos podem ter um impacto significativo sobre direitos de propriedade intelectual (PI). Por exemplo, a descoberta de um novo polimorfo pode ter consequências desastrosas para o originador, como é o caso do ritonavir, que levou ao recolhimento de produtos, ou pela possibilidade de que concorrentes comercializem um polimorfo que não está protegido por patentes de PI.

A falha em identificar polimorfos pode prejudicar a vantagem de mercado das estatinas

Em 2000, a atorvastatina foi patenteada como um medicamento estatina para reduzir o colesterol. No entanto, em 2003, uma empresa de genéricos patenteou um polimorfo eficaz que não estava coberto pela patente original. Essa empresa de genéricos começou a fabricar e vender a formulação polimórfica em 2011, alcançando cerca de 600 milhões de dólares em vendas nos primeiros seis meses.

Como o XRPD possibilita a descoberta e caracterização de polimorfos

Então, por que o XRPD é adequado para a detecção e caracterização de polimorfos, e como ele se compara a outros métodos? Difração de raios X de monocristal é um método que pode ser usado para determinar a estrutura absoluta e a disposição atômica de um cristal. No entanto, como ele pode medir apenas um único cristal de cada vez, e não pode medir amostras em pó, geralmente não é considerado adequado para análise polimórfica de medicamentos. Além disso, requer cristais de alta qualidade que necessariamente têm um certo tamanho (idealmente 150µm a 250µm) para a medição, tornando-se um processo demorado.

A difração de elétrons é outra técnica que pode determinar a estrutura cristalina e polimorfos de nanocristais. No entanto, essa técnica ainda está em desenvolvimento e longe de se tornar uma técnica de avaliação mainstream para desenvolvimento de fármacos.

Os polimorfos também podem ser caracterizados usando técnicas de análise térmica, como Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA). O DSC fornece a temperatura de transição quando o API muda de estado, que pode ser utilizado para julgar a estabilidade da forma sólida de polimorfo de um API. TGA, por outro lado, registra mudanças de massa em relação à temperatura sob condições controladas. Ele gera termogramas diferentes para cada forma de API, o que permite identificar a presença de polimorfos diferentes e fornece informações sobre sua estabilidade relativa. No entanto, a grande vantagem do XRPD é que se a API alvo estiver em forma de pó, ele poderá fornecer informações sobre sua estrutura de uma maneira econômica e eficiente em termos de tempo. No XRPD, é possível medir amostras compostas de vários cristais pequenos em lotes, permitindo uma compreensão mais holística do API. Os padrões de difração são obtidos rapidamente e a presença de um ou mais polimorfos pode ser confirmada em pouco tempo. No entanto, métodos analíticos como análise térmica ainda têm seu papel, como fornecendo informações complementares sobre aspectos, como estabilidade térmica, portanto, eles continuam a contribuir significativamente ao lado do XRPD.

Conclusão

A detecção e caracterização de polimorfos é extremamente crucial para o sucesso terapêutico e de mercado dos medicamentos. O XRPD é uma técnica “tudo-em-um” incomparável para detecção de polimorfos em fórmulas em pó, permitindo que desenvolvedores farmacêuticos melhorem o desempenho e o perfil de segurança dos medicamentos enquanto protegem a PI. Na próxima postagem do blog, abordaremos como o XRPD pode ser combinado com outras tecnologias para um maior avanço no desenvolvimento de medicamentos.

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