A descoberta de medicamentos e a otimização de leads são as primeiras etapas necessárias para permitir que um medicamento bem-sucedido chegue ao mercado. A chave aqui é identificar compostos que se ligam à proteína alvo identificada com as características desejadas e avaliar a probabilidade de sucesso na fabricação — ser capaz de processar e formular a molécula candidata em um produto medicamentoso de maneira eficiente.  

Devido à natureza complexa da descoberta de moléculas, há um alto risco de falha quando os compostos não se comportam como esperado, não têm a atividade necessária ou mostram problemas durante o desenvolvimento.  
  
O conjunto de ferramentas de soluções de análise físico-química da Malvern Panalytical ajuda os pesquisadores a tomar decisões informadas sobre como as características das moléculas e dos materiais com os quais estão trabalhando impactam seu comportamento. Nossas tecnologias e experiência ajudam a garantir que as decisões sejam baseadas nos melhores dados possíveis: Elas ajudam a monitorar e a otimizar as condições de amostras e de ensaios, e validam os resultados de ensaios de alto processamento ou de triagem baseada em fragmentos. Isso ajuda a criar uma imagem mais informada da interação entre moléculas de chumbo e proteína alvo em termos de SAR (Structure Activity Relationship, Relação de atividade estrutural) e interações subjacentes. As soluções da Malvern Panalytical também podem elucidar a estrutura cristalina do API para permitir patenteamento e otimização futura da NCE (New Chemical Entity, Nova entidade química).

Controle de qualidade para desenvolvimento de ensaios

Para ter confiança em seus resultados, você precisa de dados robustos e repetíveis. É aqui que a Malvern Panalytical pode ajudá-lo de várias maneiras, começando com o entendimento da qualidade e da estabilidade dos componentes do ensaio, como reagentes, proteínas ou compostos. O controle do reagente é a base para um bom desenvolvimento do ensaio, e a estabilidade, a pureza e a funcionalidade do reagente devem ser consideradas para se obter um ensaio robusto. 

Assista aos vídeos curtos, relacionados abaixo, para ver como nossas soluções podem ajudar com o seguinte:

Certifique-se de que sua proteína alvo esteja em boas condições 
ao fazer a triagem de muitos compostos; por exemplo, em um ensaio de biossensor, é extremamente importante que a proteína alvo esteja ativa e estável sob condições do ensaio.  Uma proteína alvo instável ou inativa pode comprometer o ensaio, resultando em iterações de triagem caras e, possivelmente, até resultados falso-negativos. 

Resolver problemas de solubilidade com ligantes de baixo peso molecular
Problemas de solubilidade para ligantes LMW (Low Molecular Weight, Baixo peso molecular) também podem criar problemas de qualidade nas atividades de triagem. Problemas com a solubilidade podem afetar os dados de ligação e tornar a sua classificação ligante menos confiável.   

Certifique-se de que todos os lotes de proteínas de destino sejam os mesmos
Descubra como a calorimetria de titulação isotérmica é usada no controle de qualidade de diferentes lotes de proteínas de destino.   

Desenvolvimento do ensaio — conteúdo relacionado

Ensaios enzimáticos

As enzimas desempenham um papel especial catalisando as reações químicas no corpo humano através da ligação a substratos moleculares e modificando-as de formas específicas. As enzimas são importantes na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos, pois aproximadamente metade dos alvos de medicamentos atuais são enzimas. Muito esforço é colocado na descoberta e na caracterização de vias enzimáticas e de atividade enzimática, bem como no desenvolvimento de medicamentos que interagem com enzimas 

Os ensaios enzimáticos estão entre as atividades mais realizadas em bioquímica e geralmente requerem o uso de substratos rotulados e de reações acopladas com leitura espectrofotométrica ou química.  A ITC (Isothermal Titration Calorimetry, Calorimetria de titulação isotérmica) oferece uma forma direta e genérica de seguir a taxa de catalisação enzimática através da taxa de calor associada às reações enzimáticas. Os ensaios enzimáticos na ITC podem ser executados com soluções opacas em concentrações enzimáticas comparáveis às usadas em ensaios bioquímicos e podem produzir um conjunto completo de parâmetros cinéticos em um único experimento.

Ensaios enzimáticos - Conteúdo em destaque

Validação de ocorrências das telas principais

 Os resultados gerados pelos ensaios de triagem de alto e médio processamento usados nos estágios iniciais da descoberta do medicamento precisam de validação para garantir que não sejam falso-positivos; por exemplo, se interagirem com um ensaio bioquímico em vez da proteína alvo. A ITC (Isothermal Titration Calorimetry, Calorimetria de titulação isotérmica) pode ser usada para confirmar e quantificar a ligação e para estabelecer estequiometrias de ligação, de modo que falso-positivos e ligantes não estequiométricos possam ser descontados e não desperdiçar recursos à medida que o projeto progride.  

Mecanismo da análise de ação

A análise de MOA (Mechanism of Action, Mecanismo de ação) ajuda a desenvolver a compreensão de SARs (Structure-Activity Relationships, Relacionamentos de estrutura-atividade) para o alvo e para quaisquer ligantes. -. ITC (Isothermal Titration Calorimetry, Calorimetria de titulação isotérmica) é a técnica padrão-ouro para confirmação da ligação direta do ligante ao alvo, medição da ligação de co-fator e diferenciação entre ligação competitiva, não competitiva e não competitiva, bem como para determinar as estequiometrias de interação.   A ITC fornece uma caracterização termodinâmica rápida do evento de ligação.  

Otimização

Apósa triagem baseada em fragmentos, a próxima etapa é entender comose basearno fragmento com diferentes funções químicas para otimizar a afinidade de ligaçãodo composto. Para estetipode pesquisa, algunsanalistasestão usandoITC (Isothermal Titration Calorimetry, Calorimetria de titulação isotérmica)para complementar e orientaros estudos de SARIssopermitea investigaçãoda entropia e daentalpia da interaçãoentreo compostoea proteína alvo,que pode informar sobre alteraçõesnas ligações de hidrogênioeinteração s hidrofóbicano compartimento de ligação,dependendo de quaisgrupos funcionais sãoadicionados ao fragmento  

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