A pandemia de COVID-19 resultou em uma crise global. Aqui, relatamos a geração de nanocorpos sintéticos, conhecidos como sybodies, contra o domínio receptor-ligação (RBD) da proteína spike do SARS-CoV-2.
Identificamos um par de sybodies (Sb nº 15 e Sb nº 68) que pode se ligar simultaneamente ao RBD e bloquear a ligação do ACE2, neutralizando vírus SARS-CoV-2 pseudotipados e vivos. As análises Cryo-EM da proteína spike no complexo com ambos os sybodies revelaram estados conformacionais simétricos e assimétricos. No complexo simétrico, cada uma das três RBDs foi vinculada por ambos os sybodies e adotou a conformação ascendente. A conformação assimétrica, com três Sb nº 15 e duas Sb nº 68 ligadas, continha uma RBD descendente, uma RBD ascendente para fora e uma RBD ascendente. As fusões biespecíficas dos sybodies aumentaram a potência de neutralização em 100 vezes, em comparação com os aglutinantes individuais.
Nosso trabalho demonstra que a ligação de dois aglutinantes que reconhecem locais de ligação espacialmente discretos resulta em inibidores altamente potentes do SARS-CoV-2 para aplicações terapêuticas em potencial.
A pandemia de COVID-19 resultou em uma crise global. Aqui, relatamos a geração de nanocorpos sintéticos, conhecidos como sybodies, contra o domínio receptor-ligação (RBD) da proteína spike do SARS-CoV-2.
Identificamos um par de sybodies (Sb nº 15 e Sb nº 68) que pode se ligar simultaneamente ao RBD e bloquear a ligação do ACE2, neutralizando vírus SARS-CoV-2 pseudotipados e vivos. As análises Cryo-EM da proteína spike no complexo com ambos os sybodies revelaram estados conformacionais simétricos e assimétricos. No complexo simétrico, cada uma das três RBDs foi vinculada por ambos os sybodies e adotou a conformação ascendente. A conformação assimétrica, com três Sb nº 15 e duas Sb nº 68 ligadas, continha uma RBD descendente, uma RBD ascendente para fora e uma RBD ascendente. As fusões biespecíficas dos sybodies aumentaram a potência de neutralização em 100 vezes, em comparação com os aglutinantes individuais.
Nosso trabalho demonstra que a ligação de dois aglutinantes que reconhecem locais de ligação espacialmente discretos resulta em inibidores altamente potentes do SARS-CoV-2 para aplicações terapêuticas em potencial.
