La narcolepsie de type 1 (NT1) est un trouble neurologique chronique qui entrave la capacité du cerveau à contrôler les cycles de sommeil-éveil.
Les traitements actuels se limitent à la prise en charge des symptômes avec une efficacité modeste et des effets indésirables importants. Les agonistes du récepteur de l'orexine 2 (OX2R) se sont avérés prometteurs en tant que nouveaux produits thérapeutiques ciblant directement la pathophysiologie de la maladie. Cependant, l'identification des agonistes de l'OX2R de type médicamenteux s'est avérée difficile.
Nous signalons ici les structures de la microscopie cryoélectronique de l'OX2R à l'état actif lié à un agoniste peptidique endogène et à un agoniste de molécules de petite taille. Le segment carboxy-terminal étendu du peptide atteint le noyau de l'OX2R pour stabiliser une conformation active, tandis que l'agoniste de molécules de petite taille se lie profondément à l'intérieur de la poche orthostérique, effectuant des interactions clés similaires. La comparaison avec l'OX2R lié par un antagoniste suggère un mécanisme moléculaire qui rationalise à la fois l'activation et l'inhibition des récepteurs.
Nos résultats permettent la découverte structurelle d'agonistes de l'orexine thérapeutiques pour le traitement de la NT1 et d'autres troubles de l'hypersomnie.
La narcolepsie de type 1 (NT1) est un trouble neurologique chronique qui entrave la capacité du cerveau à contrôler les cycles de sommeil-éveil.
Les traitements actuels se limitent à la prise en charge des symptômes avec une efficacité modeste et des effets indésirables importants. Les agonistes du récepteur de l'orexine 2 (OX2R) se sont avérés prometteurs en tant que nouveaux produits thérapeutiques ciblant directement la pathophysiologie de la maladie. Cependant, l'identification des agonistes de l'OX2R de type médicamenteux s'est avérée difficile.
Nous signalons ici les structures de la microscopie cryoélectronique de l'OX2R à l'état actif lié à un agoniste peptidique endogène et à un agoniste de molécules de petite taille. Le segment carboxy-terminal étendu du peptide atteint le noyau de l'OX2R pour stabiliser une conformation active, tandis que l'agoniste de molécules de petite taille se lie profondément à l'intérieur de la poche orthostérique, effectuant des interactions clés similaires. La comparaison avec l'OX2R lié par un antagoniste suggère un mécanisme moléculaire qui rationalise à la fois l'activation et l'inhibition des récepteurs.
Nos résultats permettent la découverte structurelle d'agonistes de l'orexine thérapeutiques pour le traitement de la NT1 et d'autres troubles de l'hypersomnie.
