기면증 제1형(NT1)은 수면-각성 주기를 제어하는 뇌의 능력에 장애를 주는 만성 신경 장애입니다.
현재 치료법은 효과는 중간 정도이고 부작용은 상당한 증상 관리로 한정되어 있습니다. 오렉신 수용체 2(OX2R)의 작용제는 이 질환의 병태생리를 직접 표적으로 하는 새로운 치료제의 가능성을 보여주었습니다. 그러나 약물 유사 OX2R 작용제의 식별은 어려운 것으로 입증되었습니다.
본 연구에서는 내인성 펩타이드 작용제 및 소분자 작용제에 결합된 활성 상태 OX2R의 초저온 전자현미경 구조를 보고합니다. 펩타이드의 확장된 카르복시 말단 세그먼트는 OX2R의 코어에 도달하여 활성 구조를 안정화하는 반면, 소분자 작용제는 오르소스테릭 포켓 깊숙이 결합하여 유사한 주요 상호작용을 만듭니다. 길항제 결합 OX2R과의 비교는 수용체 활성화 및 억제를 모두 합리적으로 설명하는 분자 기전이 있음을 시사합니다.
본 연구 결과를 통해 NT1 및 기타 과다수면 장애의 치료를 위한 치료용 오렉신 작용제의 구조 기반을 발견할 수 있습니다.
기면증 제1형(NT1)은 수면-각성 주기를 제어하는 뇌의 능력에 장애를 주는 만성 신경 장애입니다.
현재 치료법은 효과는 중간 정도이고 부작용은 상당한 증상 관리로 한정되어 있습니다. 오렉신 수용체 2(OX2R)의 작용제는 이 질환의 병태생리를 직접 표적으로 하는 새로운 치료제의 가능성을 보여주었습니다. 그러나 약물 유사 OX2R 작용제의 식별은 어려운 것으로 입증되었습니다.
본 연구에서는 내인성 펩타이드 작용제 및 소분자 작용제에 결합된 활성 상태 OX2R의 초저온 전자현미경 구조를 보고합니다. 펩타이드의 확장된 카르복시 말단 세그먼트는 OX2R의 코어에 도달하여 활성 구조를 안정화하는 반면, 소분자 작용제는 오르소스테릭 포켓 깊숙이 결합하여 유사한 주요 상호작용을 만듭니다. 길항제 결합 OX2R과의 비교는 수용체 활성화 및 억제를 모두 합리적으로 설명하는 분자 기전이 있음을 시사합니다.
본 연구 결과를 통해 NT1 및 기타 과다수면 장애의 치료를 위한 치료용 오렉신 작용제의 구조 기반을 발견할 수 있습니다.
