SOP를 넘어서 – 분석 QbD의 엄격성과 요구 사항 탐구

분석 QbD(AQbD)는 QbD의 엄격성과 이점을 분석 방법 개발 영역으로 확대할 것을 약속합니다. 여기에서 Paul Kippax는 관련된 방법론을 소개하고 레이저 회절 입자 크기 측정 방법 개발에 AQbD를 응용한 것을 예로 들고 있습니다. 

분석 QbD(AQbD)는 QbD의 엄격성과 이점을 분석 방법 개발 영역으로 확대할 것을 약속합니다. 여기에서 Paul Kippax는 관련된 방법론을 소개하고 레이저 회절 입자 크기 측정 방법 개발에 AQbD를 응용한 것을 예로 들고 있습니다.

설계 기반 품질(QbD)의 적용은 제약 산업의 제2의 천성이 되었습니다. '설계 공간' 내에서 의약품 제조 공정에 대한 범위 지정, 이해 및 제어의 개념이 잘 정립되어 있습니다. 이와 함께 공정 분석 기술(특히 온라인 측정)은 시험용 규모와 함께 제조에 이르기까지 QbD를 추진하기 위한 정보 및 이해를 전달하는 데 중요한 역할을 한다고 인식되고 있습니다.

대신에 FDA는 설계 공간 내에서 운영의 자유를 제공하여 QbD를 채택할 것을 장려합니다. 이를 통해 불가피한 변동성을 제외하고 대응적 접근법을 이해할 수 있으며 제조 효율을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이러한 이득을 생각해 보면 QbD에 포함된 원칙을 다른 공정에 적용할 수 있는지에 관한 질문이 나올 수 있으며, 현재 분석 방법 개발에 초점을 두고 있습니다. 기존의 QbD와 똑같이 분석 QbD(AQbD)에서는 표준 운영 절차(SOP)의 경직성과 반대로 유연성을 제공합니다.

FDA에서는 이러한 유연성으로 얻을 수 있는 잠재적인 이점을 설명하는 지침을 이미 발표했습니다. AQbD를 채택하면 현장과 현장 사이에서, 그리고 실제로 기기와 기기 사이에서 규모 확장을 통하여 제품과 함께 더 쉽게 전달할 견고한 분석 방법을 개발하는 데 도움이 될 것이라는 견해입니다. 이는 엄격한 분석에 크게 의존하는 산업에 큰 인센티브가 될 수 있습니다.

이 백서에서는 AQbD를 소개하고 분석 방법 개발 및 검증 과정이 QbD에서 추진하는 체계적이고 과학적인 접근법으로부터 어떤 이점을 얻을 수 있는지 살펴봅니다. 레이저 회절 입자 크기 측정 방법을 개발하여 실용성을 설명합니다.

AQbD 개념 소개

QbD의 일반적으로 인정되는 정의는 국제 조화 회의 문서 Q8(R2)(ICHQ8)에 나와 있는 것처럼 '미리 정의된 목표로 시작하고 건전한 과학 및 품질 위험 관리를 기반으로 제품 및 공정 이해를 강조하는 체계적인 개발 접근법'입니다. 공정 개발에 대한 구조적이고 엄격한 접근법의 이 중심 사상은 분석 방법론 개발에서 반향을 일으키고 있습니다.

그림 1은 QbD 및 AQbD 작업 흐름과 유사합니다.

그림 1: 제품 개발 QbD(왼쪽)와 AQbD 작업 흐름(오른쪽)은 유사하며 변동성의 모든 근원의 잠재적인 영향을 엄격하게 이해하여 위험을 제어한다는 전략을 공유합니다.
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기존 QbD는 제품의 성능 목표인 QTPP(Quality Target Product Profile)를 식별하는 것으로 시작합니다. 이는 일반적으로 경구 투여 형태 또는 혁신 제품에 대한 생물학적 동등성에 대한 용해 프로파일 및 분해 시간과 같은 정의된 약리학적 또는 물리적 특징의 형태를 취합니다. 다음 단계는 중요 품질 속성(CQA)인 QTTP를 제공하는 속성 및 특징을 식별하는 것입니다. 그 다음에는 공정 작동 방식을 정의하는 중요 공정 파라미터(CPP)와 원료 및 중간 성분의 특성인 중요 물질 속성(CMA)을 잘 알고 조작하여 이러한 사항을 제어합니다.

AQbD의 경우 출발점은 분석 대상 프로파일(ATP)을 식별하는 것입니다. 이것은 분석 방법으로 해야 하는 것을 정의하는 것으로, 일반적으로 제품 품질에 직접 영향을 미치는 특성을 측정하는 것입니다. 즉, 제품에 대한 CQA에 직접 연결됩니다. 예를 들어, 용해율은 제품 성능에 큰 영향을 미치므로 제품 품질을 제어하기 위해 입자 크기를 결정해야 할 수도 있습니다. 상세한 ATP 검토 과정에서는 분석에서 목적을 달성하기 위해 제공해야 하는 재현성과 정확성을 식별합니다.

AQbD의 다음 단계는 적절한 분석 기법을 결정하는 것입니다. 단일 기법만으로 측정된 파라미터를 ATP를 참조하여 이용할 수 있는 선택 사항을 주의 깊게 고려해야 합니다. 기법을 선택한 후에 AQbD에서는 중요한 방법 속성을 식별하고 해당 기법과 관련된 위험 및 변동성을 체계적으로 평가하여 견고한 방법을 구축하는 데 중점을 둡니다. 위험 요인에 대한 이 체계적인 연구는 실험 설계(DOE) 또는 다변량 분석(MVA) 도구를 사용하여 지원할 수 있으며 분석 방법인 MODR(Method Operable Design Region)에 대한 '설계 공간'의 범위 지정으로 이어집니다.

ATP 목적을 일관되게 충족하는 결과를 생성하는 MODR이 정의되면 적절한 제어 방법이 수립하고 ICH Q2에 따라 방법을 검증합니다. QbD와 마찬가지로 전체 AQbD 작업 흐름은 '수명 주기 관리' 시스템 내에 유지되어 지속적으로 개선할 수 있는 과정이라는 것을 알 수 있습니다.

분석 설계 공간을 생성하기 위해 단순한 SOP 정의를 넘어서 AQbD를 사용하면 일상적인 분석에서 발생하는 고유한 변동성에 대한 대응적 접근법이 가능하여 제약 수명 주기 전반에 걸쳐 강력한 사용 방법을 제공합니다. 또한 분석 방법 전달과 관련된 위험을 줄일 수도 있습니다. 여기에서 실패의 근본 원인은 일반적으로 운영 환경을 충분히 고려하지 않고 견고한 측정을 제공하는 데 필요한 정보를 캡처 및 전달하지 못하는 데서 발생합니다.

실제 AQbD

AQbD를 이해하는 가장 쉬운 방법은 실제 예를 고려하는 것입니다. 입자 크기 측정 방법 개발에 AQbD를 적용하여 적절하게 설명할 수 있습니다. 입자 크기는 제약 산업에서 일상적으로 측정하며 레이저 회절은 매우 자주 선택하는 기법입니다.

목적 정의 - ATP 설정

'...입자 크기 분석은 그 자체로 목표가 아니라 목적을 위한 수단입니다..." H Heywood Proc, Ist Particle Size Annual conference September 1966

완제품의 특성과 상관 관계가 있거나 제조 공정에 영향을 주기 때문에 산업 환경에서 입자 크기를 측정합니다. 입자 크기 측정 방법에 대한 ATP를 식별하려면 "입자 크기를 측정하는 이유는 무엇입니까?"라는 질문을 반드시 해야 합니다.

이 질문에 답하려면 QbD 작업 흐름을 다시 참조하는 것이 좋습니다. 이를 통해 입자 크기 분석을 사용하여 제어하려고 하는 것이 CMA(예를 들어 용해도 또는 함량 균일성)인지 CPP(분말 유동성일 수 있음)인지 이해할 수 있습니다. 그러면 입자 크기가 제품에 대한 CQA인지 여부를 확인할 수 있습니다. ICHQ6A는 입자 크기 사양이 필요한지 여부에 대한 체계적인 평가를 지원하기 때문에 여기에서 매우 유용합니다[ICHQ6A]. 이 주제는 'Method Development for Laser-Diffraction Particle-Size Analysis'[1]에서 어느 정도 자세하게 다루고 있지만, 일반적으로 의약품에 입자가 포함되어 있는 경우와 이러한 입자의 크기가 다음 사항에 영향을 주는 경우에 입자 크기 사양을 고려해야 합니다.

  • 용해 프로파일, 용해도 또는 생체이용율
  • 가공성
  • 함량 균일성
  • 안정성

입자 크기 사양이 필요한 경우 이것이 ATP의 기반입니다. 하지만 ATP에서는 측정해야 하는 변수 뿐만 아니라, 측정 이유, 그리고 어떤 측정 속성(예: 재현성과 정확성)이 성공을 정의하는지를 설명해야 합니다. 분석 방법으로 목적을 달성하려면 무엇이 필요합니까?

따라서 ATP를 정의하려면 사용할 분석 기법 및 분석 기법에서 전달할 특정 메트릭을 고려해야 합니다. 이제 레이저 회절은 마이크론 범위의 입자 크기 측정에서 선호하는 방식이며, 따라서 이 AQbD 예제에서 중점적으로 다룹니다. 레이저 회절을 사용할 때 적절한 크기 사양을 설정하는 방법에 대한 자세한 논의는 참조[2]에 나와 있습니다.

레이저 회절 소개

레이저 회절 입자 크기 분석에서 시준된 레이저 빔을 사용하여 시료의 입자에 빛을 비추면 다양한 각도에 존재하는 입자로 인해 산란됩니다. 큰 입자는 주로 좁은 각도에서 높은 강도로 빛을 산란하지만, 작은 입자는 넓은 각도에서 더 약하게 산란합니다. Mie 이론과 같은 적절한 모델을 적용하면 광 산란 패턴에서 직접 입자 크기 분포를 계산할 수 있습니다(그림 2).

그림 2: 레이저 회절 분석기는 시준된 레이저 빔이 시료의 입자와 상호 작용할 때 생성되는 산란된 광의 패턴에서 입자 크기를 결정합니다.
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그림 3에는 이 방법에서 제공하는 메트릭을 강조하는 레이저 회절 분석으로 작성한 일반적인 보고서가 나와 있습니다. 이를 사용하여 입자 크기 분포 사양을 설정할 수 있습니다. 가장 일반적으로 사용되는 값은 백분위수 Dv(10), Dv(50) 및 Dv(90)이며, 이 크기 아래로 용량을 기준으로 입자 모집단의 10%, 50% 및 90%가 각각 해당합니다. 또한 각각 표면적과 용량을 기준으로 하는 평균 입자 직경 D[3,2] and D[4,3]도 사용할 수 있습니다.

그림 3: 레이저 회절 입자 크기 분석 결과, 입자 크기 분포의 그래픽 표현 및 계산된 입자 크기 메트릭
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분석 절차를 위해 CQA를 결정하는 방법 개발

ATP에서는 기술된 분석 목적을 충족하기 위해 측정할 대상(예: Dv(50) 및 Dv(90))을 +/-3%의 정확도로 식별합니다. 다음 단계는 이 목표 성능을 충족하기 위해 제어해야 하는 파라미터(이 방법의 CQA)를 살펴보는 것입니다.

그림 4에는 시료 채취, 기기 조작, 분산의 세 가지 중요한 근원으로부터 입자 크기 측정에서 오류가 발생할 수 있는 상대적 가능성이 나와 있습니다. 분산 및 시료 채취에서 발생하는 오류는 일반적으로 기기와 관련된 오류보다 크다는 것은 분명합니다. 시료 채취와 분산은 양쪽 모두 CQA로 분명하게 강조되므로 엄격하게 제어해야 합니다.

그림 4: 입자 크기의 함수로 나타낸 기기 조작, 시료 채취 및 분산과 관련된 상대적 오류 크기의 그래프 표현
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시료 채취 제어는 벌크에서 시료를 추출하는 것에서 시작하지만, 분석 방법을 통하여 측정 시간에 이르기까지 확장되어 수집한 시료 중에서 실제로 분석하는 양을 나타냅니다. 분산의 경우 ATP를 다시 참조하여 측정 목적을 확인하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 목적이 분말 유동성을 이해하는 것이라면 응집된 상태에서 시료를 측정하면 더 관련된 정보를 얻을 수도 있습니다. 반면에 용해도 또는 생체이용율과 같은 임상적 특징을 제어하는 것이 의도라면 물질을 기본 크기로 분산시키는 것이 더 유리합니다.

대부분의 경우 기본 입자 크기가 관심의 대상이 되는 파라미터이며 분산은 대부분의 레이저 회절 분석의 일부를 형성합니다. 여기서는 건식 분산과 액체 분산 중에서 선택을 해야 합니다.

시료 분산 옵션 평가

액체 분산에서는 습윤제를 사용하여 입자 간 인력을 줄이고, 교반 및/또는 초음파 처리로 분산을 유도합니다. 액체 분산제를 사용하면 이 기법은 건식 측정보다 더 복잡해지고 친환경성이 줄어들며, 특히 선호하는 분산제인 물에 민감한 시료가 여기에 해당합니다. 하지만 습식 분산은 부드러우면서 효과적이어서 파손/손상이 발생하기 쉬운 깨지기 쉽고 잘 부스러지는 시료에 적합합니다. 또한 노출을 엄격하게 제어해야 하는 화합물을 다룰 때 선택하는 분산 방법이기도 합니다.

보다 물리적으로 집중적인 과정인 건식 분산에서는 고속 공기 흐름 내에 시료를 유입하는 과정을 수반합니다. 분산은 입자의 빠른 가속 및 감속에서 유도되는 전단 응력과 표면과 입자 사이 및/또는 입자와 입자 사이의 충돌에서 발생합니다(그림 5 참조). 건식 분산의 장점은 단순성, 속도 및 낮은 환경 영향입니다.

그림 5: 건식 분산에서는 분산 시스템 내에서 충돌 및 속도 구배를 유도하여 응집된 입자를 분리합니다.
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습식이든 건식이든 완전한 분산을 보장하는 것은 레이저 회절 분석의 필수 요소입니다. 따라서 데이터 품질에 직접 영향을 주는 변수인 레이저 회절 방법에 대한 분산 CPP를 제어하는 파라미터가 만들어집니다. 다음 섹션에서는 습식 또는 건식 분산에 대해 MODR의 범위를 지정하는 방법을 간략히 설명합니다. 하지만 일반적인 AQbD 프로젝트에서는 양쪽 모두를 따르기보다는 어느 한쪽만 따를 것이 분명합니다.

위험 평가 (1): 액체 분산에 대한 MODR 범위 지정

요약하면 습식 분산 방법 개발에는 다음이 포함됩니다.

  • 적절한 분산제 선택
  • 완전한 분산을 보장하기 위해 필요한 에너지의 양 결정
  • 이미징과 같은 참조 기법을 사용하여 분산의 상태를 확인

그림 6에는 습식 방법에 영향을 미치는 변동성의 모든 잠재적인 근원이 요약된 '피쉬본' 위험 평가가 나와 있습니다. 위험 요인은 노이즈 요인(녹색), 제어 요인(주황색) 및 실험 요인(빨간색)의 세 가지 그룹으로 구분됩니다. 분석 방법에 대한 MODR을 결정하기 위해 체계적인 조사가 필요한 것은 실험 요인입니다. 다음 실험 예에는 이를 달성할 수 있는 방법이 나와 있습니다.

그림 6: 액체 분산 방법에 대한 주요 파라미터의 평가 결과 녹색으로 표시된 항목은 방법 내의 노이즈 요인이고, 주황색은 제어 요인이며, 빨간색은 MODR을 결정하기 위해 실험적으로 조사해야 합니다.
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초음파 처리 전력/시간

그림 7에는 시료 분산에 대한 초음파 처리의 효과를 조사한 실험의 결과가 나와 있습니다. 초음파 처리를 통해 입자 크기가 분명히 감소하지만 안정성에 도달하는 데 상당한 시간이 소요되며, 이는 개발된 방법에 반영해야 하는 현상입니다.

그림 7: 습식 분산을 사용하여 측정한 입자 크기에 대한 초음파 처리의 영향을 조사하기 위한 일련의 실험의 결과
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시료 수량/레이저 광차폐

그림 8에는 레이저 광차폐의 영향을 조사하는 실험의 데이터가 나와 있습니다. 시료 농도의 척도로 자주 사용됩니다. 레이저 회절 측정에서 시료 농도는 배경 노이즈를 극복할 수 있을 만큼 높아야 하지만, 다중 산란에서는 한 입자에서 산란된 빛이 검출기에 도달하기 전에 다른 입자와 상호 작용할 수 있기 때문에 다중 산란을 유도할 만큼 높아서는 안 됩니다.

레이저 회절 시스템에서는 시료 농도를 직접 보고하지 않습니다. 대신 사용자가 특정 수준의 광차폐를 달성하기 위해 시료를 추가합니다. 이 값은 측정 중에 입자에 의한 다중 산란 또는 흡수를 통해 감쇠되는 빛의 강도의 백분율입니다. 하지만 광차폐는 입자 농도뿐만 아니라 입자 크기에 따라서도 달라집니다. 입자 크기가 감소함에 따라 산란 효율이 증가하기 때문에 큰 입자보다 미세 입자를 사용하여 특정 광차폐를 달성할 때 훨씬 높은 시료 농도가 필요합니다.

그림 8: 광차폐/광 농도는 시료 농도 및 입자 시료 크기 양쪽 모두에 따라 달라집니다. 이러한 결과를 보면 미세한 시료를 사용할 때보다 거친 시료를 사용할 때 훨씬 더 높은 광차폐에서 측정이 견고하게 나타난다는 것을 알 수 있습니다.
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이 실험의 결과는 이러한 효과를 반영합니다. 시료에 더 큰 입자가 포함된 경우 보고된 입자 크기는 시료 농도에 무관합니다. 하지만 미세 입자의 경우 4%를 초과하는 광차폐에서 보고된 입자 크기의 감소가 관찰됩니다. 이 시점에서 시료 농도가 너무 높아서 다중 산란이 발생하기 시작했습니다. 이러한 미세한 입자를 사용하는 경우에 거친 시료를 사용하여 달성한 견고함에 접근하기 위해서는 비교적 낮은 광차폐가 필요합니다.

교반기 속도

그림 9에 교반기 속도 적정의 결과가 나와 있습니다. 이것은 측정된 입자 크기에 대한 교반기 속도의 영향을 평가한 것입니다. 2500rpm을 초과하면 입자 크기가 안정적이어서 전체 시료가 현탁액 상태라는 것을 알 수 있습니다. 이 속도 미만에서는 비교적 큰 입자는 침전되어 불균형적으로 미세 입자의 시료가 채취됩니다.

그림 9: 특히 조밀한 입자가 포함된 시료에 대한 교반기 속도 적정. 2500rpm을 초과하면 분산 내의 모든 입자에 대해 크기가 안정화됩니다.
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측정 시간

그림 10에 측정 시간의 영향을 평가하기 위한 실험의 결과가 나와 있습니다. 측정 지속 시간이 너무 짧으면 작은 수로 존재하는 큰 입자가 누락될 수 있습니다. 시료의 분포가 넓은 경우 측정 지속 시간이 특히 중요합니다. 이러한 결과에서는 이 경우에 측정 시간이 10초를 초과할 경우 일관된 데이터가 나타난다는 것을 알 수 있습니다.

그림 10: 보고된 입자 크기 분포는 10초를 초과하는 측정 시간에서 일관적입니다.
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위험 평가 (2): 건식 분산에 대한 MODR의 범위 지정

요약하면 건식 분산 방법의 개발에는 다음이 포함됩니다.

  • 올바른 분말 농도가 사용되는지 확인합니다.
  • 에너지 입력에 따라 측정된 입자 크기가 어떻게 변하는지 확인합니다.
  • 결과를 참조 기법과 비교하여 입자 분열이 발생하지 않았는지 확인합니다.

그림 11에는 건식 측정에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인에 대한 '피쉬본' 위험 평가가 나와 있습니다. 그리고 앞에서 말한 것처럼 실험을 통하여 탐구해야 하는 것은 빨간색으로 강조한 실험 요인입니다.

그림 11: 건식 분산 방법에 대한 주요 파라미터의 평가 결과 녹색으로 표시된 항목은 방법 내의 노이즈 요인이고, 주황색은 제어 요인이며, 빨간색은 MODR을 결정하기 위해 실험적으로 조사해야 합니다.
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분산 압력

건식 분말 분산에서 시료 유입 중에 공기압을 적용하여 분산 공정에 대한 에너지의 입력을 제어하고 이후에 시료가 분산되는 정도를 제어합니다. 그림 12에는 압력 적정이 나와 있습니다. 이것은 분산 압력의 함수로 나타낸 보고된 입자 크기의 플롯으로 결정질 분말에 대하여 고에너지 분산기를 사용하여 측정하였습니다.

그림 12: 고에너지 분산기를 사용하여 측정한 결정질 분말에 대한 압력 적정
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이 그래프를 보면 약 2~2.5bar를 초과하는 압력에서 안정적인 입자 크기가 나타난다는 것을 알 수 있습니다. 하지만 평행 습식 분산에서는 단지 0.2bar의 분산 압력을 사용하는 두 가지 방법으로 유사한 입자 크기 데이터를 보고된 것으로 나타났습니다. 0.2bar에서 이 플롯의 구배는 눈에 띄게 가파르기 때문에 작은 압력 변화에도 입자 크기가 크게 변하는 것을 알 수 있습니다. 이것은 매우 좁은 작동 범위를 나타내며 이러한 조건을 기반으로 하는 방법이 견고하지 않을 수도 있다는 것을 시사합니다.

그림 13은 기하학적 설계가 다른 비교적 작은 에너지의 분산기를 사용한 압력 적정이 나와 있습니다. 여기에서 보다 넓은 압력 범위(0~1.0bar)에서 습식 측정을 통해 얻은 결과와 유사한 견고한 결과가 보고되어 더 넓은 MODR과 더 높은 에너지 분산기를 사용할 때보다 근본적으로 더욱 견고한 방법이라는 것을 나타냅니다.

그림 13: 비교적 낮은 에너지의 분산기를 사용하여 측정한 결정질 분말에 대한 압력 적정
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주입 속도

그림 14에는 주입 속도의 영향을 조사하기 위해 광차폐의 형태로 모니터링한 실험의 결과가 나와 있습니다(시료 농도). 시료 주입 속도에 따라 분산기를 통과하기 때문에 분산 효율에 영향을 주는 물질의 양이 결정됩니다. 주입 속도가 너무 낮으면 '노이즈가 있는' 결과가 발생할 수 있으며, 주입 속도가 지나치게 높으면 벤추리에 과부하가 발생하여 성능에 저하될 수 있습니다. 보고된 입자 크기 결과가 광차폐에 무관하기 때문에 이러한 데이터를 보면 해당 시스템이 주입 속도에 민감하지 않다는 것을 알 수 있습니다.

그림 14: 주입 속도(광차폐)를 높여도 이 특정 시료에 대하여 보고된 입자 크기에는 효과가 없습니다.
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제어 - 입자 크기 측정에 대한 방법 검증

AQbD 과정의 최종 단계는 필요한 제어가 마련되어 있는지, 즉 해당 방법을 검증하는지 확인하는 것입니다.

USP<1225>[3] 및 FDA의 최신 Guidance for Industry for Analytical Procedures and Methods Validation[4] 양쪽 모두에 물리적 특성 방법을 검증할 때 고려해야 할 분석 검증 특성의 목록이 나와 있습니다. 절차가 사용하기에 적합한지 결정하는 것을 목적으로 고려해야 하는 특성의 사례별 평가를 강조합니다. USP<1225>에서는 더 나아가 문제의 기법에 해당하는 범주를 기준으로 적절한 특성을 선택하기 위한 일반적인 접근법을 지정하며, 입자 크기 분석에 대한 주요 특성은 정밀도입니다. 하지만 가장 적절한 특성을 정의하기 전에 분석 중인 물질의 특성과 해당 방법의 특정 용도를 고려해야 합니다. ATP를 다시 참조합니다.

USP<429>, 레이저 회절 방법과 관련된 USP 일반 장[5] 및 USP<1225>에서는 양쪽 모두 방법 검증을 수행하기 전에 최적의 장비 성능을 보장하기 위한 정확성 평가의 중요성을 명시하고 표준 참조 물질을 사용하여 이를 달성하는 방법에 대한 지침을 제공합니다. 또한 USP<429>에서는 방법에 대하여 지정된 농도 범위 내의 농도 변화가 측정된 입자 크기 분포에 영향을 주지 않도록 시료 농도 범위도 고려해야 한다는 것을 제안합니다. 농도 범위 정의는 사례별로 평가해야 하며, 시료의 성격과 검증 중인 방법의 유형에 따라 크게 달라집니다.

방법 검증 과정을 고려할 때 입자 크기 측정 방법이 목적에 적합한지 확인하는 과정에서 다음 사항을 고려해야 합니다.

  • 시스템 교정(정확도 평가)은 제조업체 및/또는 실험실의 사양에 따라 인증된 참조 물질을 사용하여 수행해야 합니다.
  • 방법의 정밀도와 중간 정밀도를 평가해야 합니다.
  • 중요한 방법 속성을 참조하여 방법의 견고성을 이해해야 합니다.
  • 생성된 데이터가 재현 가능하고 제품 품질을 효과적으로 제어할 수 있다는 점을 보증해야 합니다.

정밀도를 평가하려면 동일한 시료를 7회 측정해야 합니다. 따라서 시료 채취 및 분산 과정의 일관성을 테스트합니다. 그런 다음 다른 작업자를 고려하여 중간 정밀도를 평가합니다. 재현성은 복수의 분석 시스템도 포괄하는 더 넓은 개념으로, 다양한 회사 현장에서 여러 실험실에 걸쳐 있을 수 있습니다. 방법 견고성은 AQbD 과정의 위험 평가 단계를 참조하여 정의합니다.

USP<429> 및 ISO13320:2009에는 입자 크기 측정에서 제공해야 하는 정밀도(반복성) 및 재현성에 대한 지침이 나와 있습니다. 하지만 사양은 비교적 광범위하며, 필요한 경우 훨씬 더 가까운 공차를 설정할 수 있습니다. 이 시점에서 정밀도와 재현성이 규제 지침에 단순히 대답하는 것이 아니라 ATP의 요구 사항과 일치하는지 확인하는 것이 중요합니다. 결과적으로 이에 따라 제품 수명 전반에 걸쳐 분석 기술의 성공이 결정되기 때문입니다.

정밀도

정밀도는 개발된 방법을 동일한 시료에서 여러 번 실행하여 평가합니다. 표 1에는 단일 작업자가 수행한 분석을 통해 이 유형의 실험에서 얻은 결과가 나와 있습니다.


표 1: 습식 분산을 사용하여 측정한 락토오스 부형제에 대한 레이저 회절 입자 크기 분석 방법에 대한 정밀도 측정
시료 수Dv10/mmDv50/mmDv90/mm
11.2223.6863.23
21.1723.7760.02
31.0922.7956.59
41.1623.6362.55
51.1122.2659.68
61.1822.7865.36
71.1223.4161.47
평균(Mean)1.1523.1961.27
COV(%)3.952.504.63

USP 지침에 따라 측정을 6회 넘게 수행합니다. 변동 계수(COV)는 USP 한계 내에 있는 것으로 나타났으며, Dv10 및 Dv90에 대한 결과가 약간 더 넓게 확산된 것은 각각 분산과 시료 채취에 기인합니다. 표 2에는 다른 작업자가 동일한 일련의 분석을 수행할 때 기록된 결과가 나와 있습니다.

표 2: 습식 분산을 사용하여 측정한 락토오스 부형제에 대한 레이저 회절 입자 크기 분석 방법에 대한 정밀도 측정
시료 수Dv10/mmDv50/mmDv90/mm
11.0622.9261.01
21.0822.0856.54
31.0421.6662.17
40.9722.5560.23
51.0422.7457.98
60.9923.5859.86
70.9522.1162.78
평균(Mean)1.0222.5260.08
COV(%)4.792.833.69


COV는 이번에도 USP 지침에서 설정한 한계 내에 있습니다. 다양한 작업자들이 여러 번 측정을 수행하면 모든 결과를 풀링하여 작업자 변동성의 영향의 범위를 지정하고 중간 정밀도를 계산할 수 있습니다. 일단 정밀도가 적절한 수준으로 검증되면, 예를 들어 다른 작업자가 준비하거나 다른 실험실[6]에서 준비한 새 시료와 함께 사용할 때의 방법의 정밀도와 재현성을 테스트하는 데 다시 주의를 기울여 검증 과정을 완료할 수 있습니다.

분석 작업 부담의 완화 - AQbD에 도움이 되는 도구

분석 기기 및 관련 소프트웨어의 최신 발전으로 AQbD를 응용할 때 큰 차이가 나타날 수 있습니다. 예를 들어, Mastersizer 3000, Malvern Instruments와 같은 일부 레이저 회절 시스템에는 방법 개발 또는 검증 테스트를 자동화할 수 있는 SOP Player 기능이 있습니다. 이 도구를 사용하면 사용자가 기존 SOP를 중심으로 측정 시퀀스를 만들어 빠르게 실험할 수 있습니다. 그림 15에는 이 접근법을 설명하는 교반기 속도에 대한 SOP 시퀀스가 나와 있습니다. 이러한 시퀀스는 MODR 범위 지정의 일환으로 교반기 속도 적정을 효율적으로 수행하는 데 사용될 수도 있지만 검증 테스트에도 도움이 됩니다.

그림 15: Mastersizer 3000 SOP Player 기능을 통해 사용자는 측정 시퀀스를 만들어 기존 SOP를 사용하여 교반기 속도와 같은 파라미터의 영향을 효율적으로 테스트할 수 있었습니다.
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이 도구의 또 다른 응용은 사용자가 측정 시퀀스의 일부로 서로 다른 분산 상태의 시료를 측정해야 하는 SOP 시퀀스를 설정하는 것입니다(예: 초음파 처리 전후의 시료 측정). 표준 SOP와 마찬가지로 이러한 시퀀스를 저장한 후 다시 불러올 수 있습니다.

현대 입자 크기 측정 시스템에서도 데이터 품질을 지속적으로 모니터링하는 도구를 제공합니다. 예를 들어, Mastersizer 3000에 대한 Malvern의 데이터 품질 도구를 사용하면 분석 중에 작업자가 측정 데이터와 결과를 임계적으로 평가할 수 있습니다. 그림 16에는 이 소프트웨어의 출력이 나와 있습니다. 측정 과정(예: 기기 청결 및 정렬) 및 분석 과정(예: 기기에서 획득한 광산란 데이터와 이러한 데이터에서 크기 분포를 계산하기 위해 선택한 광학 모델 사이의 적합성)과 관련된 조언을 제공합니다. 최종 결과는 사양에서 벗어날 수도 있는 측정값을 감지하고 SOP 최적화에 필요한 조언을 구할 수 있는 방식으로 분석 시점에 Malvern의 전문 지식을 직접 전달할 수 있습니다.

그림 16: Mastersizer 3000 소프트웨어에서 제공되는 측정 데이터 품질 조언
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또한 방법이 올바르게 사용되고 있는지 확인하는 데 도움이 되는 검토 도구를 사용할 수도 있습니다. QC 실험실의 한 가지 요구 사항은 결과 생성에 적용된 방법 설정에 대한 감사를 허용하는 것입니다. 이는 Mastersizer 3000 소프트웨어 내의 SOP Summary Report를 사용하여 달성할 수 있습니다. 이 보고서를 사용하면 여러 레코드에 대한 SOP 설정을 비교할 수 있고 필요한 경우 SOP 설정 간의 차이를 강조할 수 있습니다. 이렇게 하면 적용된 측정 설정과 관련된 결과에서 차이가 발생하는 근본 원인을 즉시 식별할 수 있습니다.

그림 17: Mastersizer 3000 소프트웨어에서 사용 가능한 다중 SOP 검토 도구
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레이저 회절은 잘 정립되고 고도로 자동화된 기술입니다. AQbD 구현을 지원하는 도구는 다른 분야보다 이 분야에서 더 발전했을 것입니다. 하지만 다른 기기에서도 AQbD에 큰 도움이 될 수 있는 기능을 갈수록 많이 제공하고 있습니다. 예를 들어, 동적 광산란 시스템에서 SOP 기반 작동은 일상화되었고, Malvern의 Zetasizer Nano 제품군도 데이터 품질 도구의 이점을 누리고 있습니다. 유변학 분야에서도 Kinexus 회전 레오미터(Malvern Instruments)의 예처럼 최신 시스템에서 AQbD 관련 연구에 중요한 자산인 SOP 기반 작동을 발전시키고 있습니다.

전망

10년도 전에 Malvern Instruments는 Mastersizer 2000에서 표준 작동 절차 기반 분석을 제공하여 제약 산업에 견고하고 신뢰할 수 있는 분석을 전달하는 데 도움을 주어 신기원을 이루었습니다. 오늘날, QbD 경험의 이점으로 인해 SOP를 엄격하게 준수하는 것은 분석에 대한 지나치게 경직된 접근법으로 당연히 인식되고 있습니다. AQbD의 등장으로 분석 방법이 효율적이고 견고하며 분석 제품 수명 내내 유용하게 사용할 수 있게 할 유연성 및 관련된 방법 전달 완화가 가능해졌습니다.

용어집

QbD설계 기반 품질 - 건전한 과학 및 품질 위험 관리를 기반으로 미리 정의된 목표에서 시작하고 제품 및 공정 이해를 강조하는 개발에 대한 체계적 접근법.
AQbD설계 기반 분석 품질 – 설계 기반 품질의 원칙을 통합하는 것과 같은 방식으로 분석 방법론을 개발.
ATP분석 대상 프로파일 – 분석 방법 개발 과정의 목적을 정의합니다. 기존 QbD 내의 QTPP(Quality Target Product Profile)와 직접적으로 유사합니다.
CQA중요 품질 속성 – ATP 또는 QTPP를 충족하기 위해 제어해야 하는 제품 또는 분석의 속성.
CPP/CMA중요 공정 파라미터/중요 물질 속성 – CQA를 제어하는 분석 방법, 제품 또는 공정의 파라미터.
MODRMethod Operable Design Region - AQbD 방법론의 '설계 공간'. ATP를 일관되게 충족하는 결과를 생성하는 작동 범위를 정의합니다.
DOE실험 설계 – MODR을 정의하기 위해 채택된 체계적인 실험 접근법.

참고 문헌

  1. 레이저 회절 입자 크기 분석을 위한 방법 개발. Malvern Instruments 백서
  2. 의약품 제조: 효과적인 제품 사양을 설정하기 위한 과제. Malvern Instruments 백서
  3. USP 일반 장 <1225> 개요 절차 검증
  4. 산업 관련 지침 - 약물 및 생물제제 분석 절차 및 방법 검증. 초안 지침, 2014년 2월. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm386366.pdf에서 다운로드할 수 있습니다.
  5. USP 일반 장<429> 입자 크기의 광 회절 측정
  6. 국제 표준 ISO13320:2009(E) 입자 크기 분석 - 레이저 회절법
  7. 참조: R. Bell; A. Dennis; B. Henriksen; N. North; J. Sherwood. 입자 크기 측정에 관한 포지션 페이퍼: 시료 제제, 방법 검증 및 데이터 제공. Pharmaceutical Technology Europe, 1999년 11월

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