Desenvolvimento de Formulações para Aplicação Nasal – Tamanho das Partículas e Espectroscopia Raman Morfológica

O uso combinado de tecnologias de difração a laser e imageamento automatizado de partículas/ Espectroscopia Raman dirigida por morfologia (MDRS^®) apoia o desenvolvimento de produtos de spray nasal, além de fornecer dados necessários para conformidade regulatória. Vamos apresentar essas duas tecnologias.

Resumo

Recentemente, os sprays nasais têm sido notados não somente para aplicação tópica, mas também como meio de entrega de tratamentos sistêmicos. Particularmente no caso de terapias hormonais ou medicamentos para enxaqueca, a vasta área da mucosa nasal e o abundante fluxo sanguíneo permitem rápida absorção de medicamentos, enquanto a proximidade com o sistema nervoso central maximiza o efeito do fármaco.

Diretrizes regulatórias para sprays nasais e a importância da análise

Os sprays nasais devem ser avaliados na forma combinada de dispositivo e formulação, e o tamanho das partículas transportadas e do API (Ingrediente Farmacêutico Ativo) na formulação tem um grande impacto na eficácia do tratamento. Partículas excessivamente pequenas (abaixo de 10μm) podem ser inaladas para os pulmões, causando efeitos colaterais, enquanto partículas muito grandes podem permanecer na parte anterior do nariz e não alcançar o local de tratamento.

Figura 1 Dados de tamanho de partículas do API antes e depois da pulverização nasal

Portanto, a análise do tamanho das partículas é essencial não só durante o estágio de design do produto, mas também para controle de qualidade e aprovação regulatória.

Análise de partículas pulverizadas por difração a laser/ Spraytec

A difração a laser é uma tecnologia que possibilita medir o tamanho de partículas pulverizadas em tempo real de maneira não destrutiva, sendo otimizada para análise da dinâmica do evento de pulverização. Especialmente o sistema Spraytec coleta dados em intervalos rápidos de 0.1ms, possibilitando distinguir com precisão as fases de formação, estado estável e dissipação da pulverização.

A FDA dos EUA recomenda a extração de informações de tamanho de partículas estatisticamente significativas com base nas informações da fase totalmente estabilizada da pulverização. Com base nessas informações, é possível garantir a eficácia clínica e segurança do produto.

Figura 2 Mudança no tamanho das partículas durante a pulverização nasal, Dv10, Dv50 e Dv90, e dados de difração a laser que rastreiam a medição de concentração chamada transmitância

Análise de caso: impacto da mudança de viscosidade no tamanho de partículas

Nos experimentos que ajustaram a concentração de Polyvinylpyrrolidone (PVP) para alterar a viscosidade, foi observado que, à medida que a viscosidade aumenta, a pulverização não ocorre corretamente e a fase de pulverização estável encurta ou desaparece. Isso ocorre porque formulações de alta viscosidade requerem mais energia para serem pulverizadas.

Figura 3 Evolução do tamanho das gotas (Dv50) ao longo do tempo em uma entrega por bomba de spray nasal de solução de PVP em água

Para resolver esse problema, o uso da bomba Equadel (Aptar Pharma), que possui um mecanismo de armazenamento de energia, tornou possível uma pulverização estável mesmo com formulações de alta viscosidade, indicando a capacidade de ajustar com precisão a interação entre dispositivo e formulação.

Uso de tecnologias de imagiamento automatizadas

Os sprays nasais em suspensão devem medir precisamente não apenas as partículas pulverizadas, mas também o tamanho das partículas do ingrediente ativo dentro da formulação. A tecnologia usada para isso é a Análise de Imagem Automatizada. Esta técnica permite a obtenção de dados mais rápidos e consistentes do que a metodologia de microscopia manual tradicional, coletando medições de milhares de partículas em poucos minutos para resultados estatisticamente confiáveis.

Figura 4 Diâmetro equivalente à circunferência é o diâmetro de um círculo com a mesma área que a imagem bidimensional capturada da partícula

O sistema Morphologi 4 pode, baseado no tamanho (diâmetro CE), forma (esfericidade, convexidade, elongação, etc.), transparência da partícula, distinguir outras partículas que tenham aparência semelhante ao ingrediente ativo.

Figura 5 Usando as principais dimensões da partícula, é possível gerar mais parâmetros de tamanho e forma

Análise de componentes combinada com espectroscopia Raman

Para distinguir as partículas que são semelhantes em aparência ao ingrediente ativo, a espectroscopia Raman é combinada com a análise de imagens. Particularmente, a Espectroscopia Raman dirigida por morfologia permite a análise seletiva de partículas de interesse através de filtragem baseada em forma, reduzindo significativamente o tempo de medição.

Figura 6 Sequência de medição por espectroscopia Raman dirigida por morfologia (MDRS)

Em um caso real, entre aproximadamente 9.000 partículas, 450 foram classificadas como API, indicando que a proporção de API para excipiente na formulação é de cerca de 1:20. Além disso, partículas com elongação acima de 0.4 foram automaticamente classificadas como não sendo API, reduzindo o escopo da análise química em até 66%.

Estrategia de análise integrada para otimização da entrega de medicamentos

Para um desenvolvimento e comercialização de sucesso de sprays nasais, é crucial entender e controlar precisamente a interação entre dispositivo e formulação. A difração a laser permite uma análise precisa da dinâmica da pulverização em tempo real, enquanto o imageamento automatizado e a espectroscopia Raman contribuem para a compreensão clara das características e mudanças do ingrediente ativo.

Esta estratégia de análise integrada é uma ferramenta poderosa para a desenvolvimento de novos medicamentos, comparação de genéricos, e controle de qualidade na fabricação em toda a indústria farmacêutica, e desempenhará um papel significativo no desenvolvimento de tecnologias de próxima geração, como formulações nasais na forma de pó seco.

• Baixar nota de aplicação original: Tecnologias complementares para desenvolvimento de spray nasal

• Baixar guia regulatório do Ministério da Segurança de Alimentos e Medicamentos: Avaliação de equivalência para formulações de uso tópico nasal