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Recherche et découverte

Méthodes d'analyse physicochimique et expertise pour favoriser la sélection de médicaments candidats sur la base de profils cibles prédéfinis du produit

La découverte de médicaments et l'optimisation des leads sont les premières étapes nécessaires à la commercialisation réussie d'un médicament. Il suffit d'identifier les composés qui se lient à la protéine cible identifiée présentant les caractéristiques souhaitées et d'évaluer la probabilité de succès de fabrication, c'est-à-dire être capable de traiter et de formuler efficacement la molécule candidate dans un médicament.  

En raison de la nature complexe de la découverte de molécules, il existe un risque élevé d'échec lorsque les composés ne se comportent pas comme prévu, n'ont pas l'activité requise ou présentent des problèmes lors du développement.  
  
L'ensemble d'outils d'analyse physicochimique de Malvern Panalytical aide les chercheurs à prendre des décisions éclairées sur la façon dont les caractéristiques des molécules et des matériaux qu'ils utilisent influent sur leur comportement. Nos technologies et notre expertise permettent de garantir que les décisions s'appuient sur les meilleures données possible : elles permettent de surveiller et d'optimiser les conditions des échantillons et des dosages, mais aussi de valider les hits des dosages à rendement élevé ou de l'analyse basée sur des fragments. Cela contribue à établir une image plus informée de l'interaction entre les molécules principales et la protéine cible en termes de relation structure-activité (SAR) et d'interactions sous-jacentes. Les solutions de Malvern Panalytical peuvent également élucider la structure cristalline de l'API pour permettre le brevetage et l'optimisation future de la nouvelle entité chimique (NCE).

Contrôle qualité pour le développement des dosages

Pour être sûr de vos résultats, vous avez besoin de données pertinentes et reproductibles. C'est là que Malvern Panalytical peut vous aider de différentes manières, en commençant par la compréhension de la qualité et de la stabilité des composants de dosage tels que les réactifs, les protéines ou les composés. Le contrôle des réactifs sert de base au bon développement des dosages. La stabilité, la pureté et la fonctionnalité des réactifs doivent être prises en compte pour obtenir un dosage pertinent. 

Regardez les courtes vidéos du contenu associé ci-dessous pour découvrir comment nos solutions peuvent vous aider, notamment :

Assurez-vous que votre protéine cible est en bon état 
Lors de l'analyse de nombreux composés, par exemple d'un dosage par biocapteur, il est extrêmement important que la protéine cible soit active et stable dans les conditions du dosage.  Une protéine cible instable ou inactive risque de compromettre le dosage. De nouvelles analyses peuvent donc être nécessaires, coûter de l'argent et aboutir à des faux négatifs. 

Résolvez les problèmes de solubilité à l'aide de ligands de faible masse molaire
Les problèmes de solubilité des ligands de faible masse molaire (LMW) peuvent également entraîner des problèmes de qualité lors des activités d'analyse. Les problèmes de solubilité peuvent altérer les données de liaison et rendre votre classement de ligands moins fiable.   

Assurez-vous que tous les lots de protéines cibles sont identiques
Découvrez comment la titration calorimétrique isotherme est utilisée pour le contrôle qualité de différents lots de protéines cibles.   

Développement des dosages - contenu associé

Case study 1 – sample quality control

La qualité de la protéine cible est à l'origine de problèmes dans le partage des dosages de criblage par biocapteur, et de l'aide de la DLS et de l'ITC. Regarder la vidéo
Case study 1 – sample quality control

Case study 3 – LMW ligands solubility issues

Les problèmes de solubilité peuvent altérer les données de liaison et rendre le classement des ligands moins fiable, voir comment la DLS peut aider. Regarder la vidéo
Case study 3 – LMW ligands solubility issues

Dosages enzymatiques

Les enzymes jouent un rôle particulier en catalysant les réactions chimiques dans le corps humain en se liant aux substrats moléculaires et en les modifiant de façon spécifique. Les enzymes sont importantes dans la découverte et le développement de médicaments, environ la moitié des cibles médicamenteuses actuelles étant des enzymes. De nombreux efforts sont investis dans la découverte et la caractérisation des voies enzymatiques et de l'activité enzymatique ainsi que dans le développement de médicaments interagissant avec des enzymes 

Les dosages enzymatiques font partie des activités les plus fréquemment effectuées en biochimie et nécessitent généralement l'utilisation de substrats marqués et de réactions associées avec lecture spectrophotométrique ou chimique.  La titration calorimétrique isotherme (ITC) offre une manière directe et générique de suivre le taux de catalyse enzymatique à travers le taux de chaleur associé aux réactions enzymatiques. Les dosages enzymatiques dans l'ITC peuvent être exécutés avec des solutions opaques à des concentrations enzymatiques comparables à celles utilisées dans les dosages biochimiques et peuvent produire un ensemble complet de paramètres cinétiques en une seule expérience.

Dosages enzymatiques - Contenu recommandé

Validation des hits des premières analyses

 Les hits générés par les dosages de criblage à rendement élevé et moyen utilisés lors des premières étapes de la découverte de médicaments doivent être validés pour s'assurer qu'il n'existe pas de faux positifs ; par exemple, s'ils interagissent avec un dosage biochimique au lieu de la protéine cible. La titration calorimétrique isotherme (ITC) peut être utilisée pour confirmer et quantifier la liaison et établir les stœchiométries de liaison, de sorte que les faux positifs et les liants non stœchiométriques puissent être écartés afin de ne pas gaspiller de ressources au fur et à mesure de l'avancement du projet.  

Analyse du mécanisme d'action

L'analyse du mécanisme d'action (MOA)  permet de développer la compréhension des relationsstructure-activité (SAR) pour la cible et tout ligand.La titration calorimétrique isotherme (ITC) est la référence techniqueidéale pour la confirmation de la liaison directe du ligand à la cible, la mesurede la liaison du co-facteur et la différenciation entre la liaison compétitive, non compétitive et anti-compétitive, ainsi que la détermination des stœchiométries d'interactionL'ITC fournit une caractérisation thermodynamique rapide de l'événement de liaison.  

Optimisation des leads

Après l'analysebasée sur des fragments, l'étape suivante consiste à comprendre comment construire sur le fragment grâce à différentes fonctions chimiques pour optimiser l'affinité de liaison du composé. Pour ce type de recherche, certains chercheurs utilisent  la titration calorimétrique isotherme (ITC) pour compléter et guider les études de SARCela permet d'étudier l'entropie et l'enthalpie de l'interaction entre le composé et la protéine cible, ce qui peut nous informer sur les changements dans les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes dans la poche de liaison, en fonction des groupes fonctionnels qui sont ajoutés au fragment  

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Nos solutions

Gamme Zetasizer

Surveiller rapidement la taille et l'état d'agrégation des composés et des protéines cibles
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Gamme Empyrean

Caractériser votre composé et contrôler les changements dans les premières phases du développement. Fournir les informations analytiques nécessaires pour étayer les brevets de nouvelles entités chimiques
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MicroCal PEAQ-ITC

Valider les résultats des dosages de liaison à rendement élevé et ajouter des informations thermodynamiques sur la liaison à votre ensemble de données.
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