Série de blogs sur l’utilisation du XRPD dans le développement pharmaceutique n°2 : « Comment le XRPD protège-t-il les patients et les brevets ? »

Dans cette série de quatre blogs, nous présentons comment la diffraction des rayons X sur poudre (XRPD), une des techniques d’analyse des formes solides, aide les développeurs pharmaceutiques à optimiser la solubilité et la performance des médicaments.

Dans ce deuxième épisode de la série, nous expliquons comment le XRPD utilise l’identification des polymorphes pour protéger les patients et les brevets.
Veuillez consulter les autres épisodes : épisode 1, épisode 3, et dernier épisode.

Pourquoi la détection des polymorphes est cruciale pour le succès thérapeutique et commercial des médicaments

Dans le blog précédent, nous avons expliqué comment la solubilité est un défi majeur dans le développement pharmaceutique. L’analyse de forme solide par XRPD peut être utilisée pour détecter les polymorphes de l’API, permettant ainsi aux développeurs de prendre des décisions mieux informées sur l’optimisation de la solubilité et de la stabilité de l’API.

Il est bien connu que les différents polymorphes d’une substance active influencent des propriétés physiques comme l’habit cristallin, la friabilité, et la solubilité. Ces caractéristiques peuvent affecter le processus de fabrication du médicament et la performance de celui-ci lorsqu’il est administré aux patients. Par conséquent, la composition polymorphe pourrait influencer le succès thérapeutique réel ainsi que le succès commercial des médicaments.

En outre, les polymorphes peuvent également avoir un impact significatif sur les droits de propriété intellectuelle (PI). Par exemple, si un nouveau polymorphe est découvert, cela pourrait entraîner des conséquences désastreuses pour l’innovateur, comme le retrait du produit, comme dans le cas du ritonavir, ou permettre à des concurrents de commercialiser en utilisant un polymorphe non protégé par des brevets.

La négligence des polymorphes peut réduire la dominance de marché des statines

En 2000, l’atorvastatine a été mise en brevet en tant que médicament pour abaisser le cholestérol dans la classe des statines. Cependant, en 2003, une entreprise de médicaments génériques a déposé un brevet pour un polymorphe efficace qui n’était pas inclus dans le brevet de l’entreprise innovante. Cette entreprise de médicaments génériques a commencé à produire et à commercialiser la formulation polymorphe en 2011, atteignant environ 600 millions de dollars de ventes au cours des six premiers mois.

Le XRPD comme une méthode permettant la découverte et la caractérisation des polymorphes

Pourquoi le XRPD est-il optimal pour la détection et la caractérisation des polymorphes ? Et comment se compare-t-il aux autres techniques ? La diffraction des rayons X sur monocristal est une méthode pouvant déterminer la structure absolue et l’agencement atomique des cristaux, mais elle est généralement considérée inadaptée pour l’analyse des polymorphes pharmaceutiques car elle ne peut mesurer qu’un seul cristal à la fois et ne peut traiter les échantillons en poudre. De plus, elle nécessite des cristaux de haute qualité d’une certaine taille (idéalement 150-250 μm), ce qui la rend chronophage.

La diffraction électronique est une autre technique capable de déterminer les structures cristallines et les polymorphes de nanocristaux, mais elle est encore en développement et loin d’être une méthode d’évaluation courante dans le développement pharmaceutique.

Les polymorphes peuvent également être caractérisés par des techniques d’analyse thermique comme la DSC ou l’analyse thermogravimétrique (TGA). La DSC peut déterminer la température de transition lors du changement d’état de l’API, aidant à évaluer la stabilité de la forme solide des polymorphes d’API. La TGA, quant à elle, enregistre le changement de masse en fonction de la température dans un environnement contrôlé, générant différents thermogrammes pour chaque forme de l’API, permettant de détecter la présence de différents polymorphes et d’obtenir des informations sur leur stabilité relative. Un avantage majeur du XRPD est qu’il fournit des informations sur la structure de l’API sous forme de poudre de manière efficace en termes de temps et de coût. Le XRPD permet la mesure d’un échantillon constitué de plusieurs petits cristaux ensemble, donnant une compréhension plus globale de l’API. Les schémas de diffraction peuvent être obtenus rapidement, permettant une identification rapide de la présence de polymorphes uniques ou multiples. Cependant, des techniques d’analyse comme l’analyse thermique complètent toujours le XRPD, fournissant des informations supplémentaires sur des aspects comme la stabilité thermique.

Conclusion

La détection et la caractérisation des polymorphes sont d’une importance cruciale pour le succès thérapeutique et commercial des médicaments. Le XRPD est une technologie « tout-en-un » incomparable pour détecter les polymorphes dans les formulations pharmaceutiques en poudre, permettant ainsi aux développeurs de médicaments d’améliorer la performance et le profil de sécurité des médicaments tout en protégeant les droits de PI. Dans le prochain blog, nous expliquerons comment combiner le XRPD avec d’autres techniques pour favoriser davantage le développement pharmaceutique.

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