비강에 작용하는 제제 개발을 위한 기술-분무입도와 형태학적 라만분광

레이저 회절과 자동화된 입자 이미징 기술/ 형태학적 기반 라만 분광법((MDRS^®)을 함께 사용하면 비강 스프레이 제품의 개발을 지원하는 동시에 규정 준수에 필요한 데이터를 제공할수 있습니다. 이 두 가지 기술을 소개하려고 합니다.

개요

최근 비강 스프레이는 국소 작용뿐만 아니라 전신 치료제 전달 수단으로 주목받고 있습니다. 특히 호르몬 요법이나 편두통 치료제의 경우, 비강 점막의 넓은 표면적과 풍부한 혈류는 약물의 빠른 흡수를 가능하게 하며, 중추신경계와의 근접성은 약물 효과를 극대화할 수 있는 이점이 됩니다.

비강 스프레이의 규제 가이드라인과 분석의 중요성

비강 스프레이는 기기와 제형이 결합된 형태로 평가되어야 하며, 전달되는 입자의 크기와 제형 내 유효성분(API)의 입자 크기는 치료 효과에 지대한 영향을 미칩니다. 지나치게 작은 입자(10μm 이하)는 폐로 흡입될 수 있어 부작용을 유발할 수 있고, 반대로 너무 큰 입자는 비강 앞부분에 머물러 치료 부위에 도달하지 못할 수 있습니다.

그림 1 분무 전후에 측정 된 비강 분무 제형의 API에 대한 입자 크기 데이터

따라서, 입자 크기 분석은 제품 설계 단계뿐 아니라 품질관리 및 규제 승인에 있어 필수적인 요소입니다.

레이저 회절법을 통한 분무 입자 분석/ 스프레이텍

레이저 회절(Laser Diffraction)은 약물 분무의 입자 크기를 비파괴 방식으로 실시간 측정할 수 있는 기술로, 분무 이벤트의 동역학 분석에 최적화되어 있습니다. 특히 Spraytec 시스템은 0.1ms의 빠른 시간 간격으로 데이터를 수집해 분무 형성, 안정 상태, 소산의 세 단계를 정밀하게 구분할 수 있습니다.

미국 FDA는 완전히 안정화된 분무 단계의 데이터를 중심으로 통계적으로 의미 있는 입자 크기 정보를 산출할 것을 권장하고 있습니다. 이 정보를 기반으로 제품의 임상적 유효성과 안전성을 보장할 수 있습니다.

그림 2 비강 분무 중 입자 크기, Dv10, Dv50 및 Dv90의 변화와 농도 측정인 투과율을 추적하는 레이저 회절 데이터

사례 분석: 점도 변화에 따른 입자 크기 영향

Polyvinylpyrrolidone(PVP)의 농도를 조절하여 점도를 변화시킨 실험 결과에 따르면, 점도가 높아질수록 분무가 제대로 이루어지지 않고, 안정적인 분무 단계가 짧아지거나 사라지는 현상이 관찰되었습니다. 이는 고점도 제형은 분무 시 더 큰 에너지를 요구하기 때문입니다.

그림 3 물 내 PVP 용액에 대한 비강 분무 펌프를 통한 전달 중 액적 크기(Dv50)의 진화

이 문제를 해결하기 위해 에너지 저장 메커니즘을 갖춘 Equadel 펌프(Aptar Pharma)를 사용한 결과, 높은 점도의 제형에서도 안정적인 분무가 가능해졌으며, 이는 기기와 제형 간의 상호작용을 세밀하게 조절할 수 있음을 시사합니다.

자동화 이미징 기술의 활용

현탁 비강 스프레이는 분무 입자뿐 아니라 제형 내 유효 성분의 입자 크기 또한 정확히 측정해야 합니다. 이때 사용되는 기술이 바로 자동화 이미지 분석(Automated Imaging)입니다. 이 기법은 기존의 수동 현미경법보다 빠르고 일관된 데이터 확보가 가능하며, 수천 개의 입자를 수 분 내에 측정하여 통계적으로 신뢰할 수 있는 결과를 제공합니다.

그림 4 CE(Circle Equivalent) 지름은 입자의 캡처된 2차원 이미지와 동일한 면적을 가진 원의 지름

Morphologi 4 시스템은 입자의 크기(CE 직경), 모양(원형도, 볼록도, 신장도 등), 투명도를 기반으로 유효 성분과 유사한 외형을 가진 다른 입자들과의 구별도 가능합니다.

그림 5 입자의 주요 치수를 사용하여 더 많은 수의 크기 및 형상 생성 가능

라만 분광학을 결합한 성분 분석

유효성분과 외형이 유사한 다른 입자를 구별하기 위해 라만 분광학(Raman Spectroscopy)을 이미지 분석과 결합하여 사용합니다. 특히 Morphologically Directed Raman Spectroscopy(형태학적 라만분광법)은 모양 기반 필터링을 통해 관심 입자만 선택적으로 분석하므로 측정 시간을 획기적으로 단축시킬 수 있습니다.

그림 6 MDRS 형태학적 라만 분광법 측정 순서

실제 사례에서는 약 9,000개의 입자 중 450개가 API로 분류되었으며, 이는 제형 내 API 대 보조제의 비율이 약 1:20임을 의미합니다. 또한 신장도가 0.4 이상인 입자는 API가 아님을 자동으로 분류하여 화학 분석의 범위를 66%까지 줄일 수 있었습니다.

약물전달 최적화를 위한 통합 분석 전략

비강 스프레이의 성공적인 개발과 상용화를 위해서는 기기와 제형의 정밀한 상호작용을 이해하고 이를 제어하는 것이 중요합니다. 레이저 회절은 실시간으로 분무 역학을 정밀 분석하며, 자동화 이미징 및 라만 분광법은 유효성분의 특성과 변화를 명확히 파악하는 데 기여합니다.

이러한 통합 분석 전략은 신약 개발, 제네릭 비교, 제조 품질 관리 전반에 걸쳐 의약품 산업에 강력한 도구로 자리잡고 있으며, 특히 건조 분말 형태의 비강 제형과 같은 차세대 기술 개발에도 중요한 역할을 할 것입니다.

• 원본 응용 노트 다운로드 : 비강 분무 개발을 위한 상호 보완적 기술

• 식품의약품 안전처 가이드 다운로드: 비강에 국소적으로 작용하는 제제의 동등성 평가