XRPD를 통한 의약품 개발 블로그 시리즈 제2회 ‘XRPD는 어떻게 환자와 특허를 보호할까요?’

이 4회에 걸친 블로그 시리즈에서는 고체 형태 분석 중 하나인 분말 X선 회절(XRPD)이 의약품 개발자가 의약품의 용해성과 성능을 최적화하는 데 어떻게 도움이 되는지를 소개합니다.

시리즈의 제 2회는 XRPD를 사용하여 다양한 다형체를 식별함으로써 환자와 특허를 보호하는 방법을 설명합니다.
다른 회차는 제1회, 제3회, 최종회를 참고하십시오.

의약품의 치료 및 사업 성공에 다형체 검출이 중요한 이유

이전 블로그에서는 의약품 개발에서 용해성이 얼마나 큰 과제인지 설명했습니다. XRPD 고체 형태 분석은 API의 다형체 검출에 사용할 수 있어, 개발자가 원약의 용해성과 안정성을 최적화하는 방법에 대해 보다 많은 정보를 기반으로 결정을 내릴 수 있습니다.

원약의 다형이 다르면, 결정 습성, 파쇄성, 용해성 등의 물리적 성질이 다를 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이러한 특성은 의약품의 제조 과정에 영향을 주며, 환자에게 투여되는 의약품의 효과에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서, 다형 조성은 의약품의 실제 치료 및 사업 성공에 영향을 미칠 수 있는 것입니다.

또한, 다형체는 지적 재산권(IP)에도 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 새로운 다형체가 발견되면, 오리지네이터에게 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. 리토나비르의 경우 제품의 회수로 이어지거나, 경쟁자가 지적 재산권 보호를 받지 않는 다형체를 사용하여 상용화할 가능성이 있습니다.

다형의 간과가 스타틴의 시장 우위를 감소시키다

2000년, 콜레스테롤을 낮추는 스타틴 계열 약물로 아토르바스타틴이 특허 공표되었습니다. 그러나 2003년, 후발 제약 회사가 선발 회사의 특허에 포함되지 않은 유효한 다형체에 대해 특허 출원하였습니다. 이 제네릭 제약 회사는 2011년 이 다형성 제제를 제조 및 판매하였으며, 첫 6개월 동안 매출액은 약 6억 달러에 달했습니다.

XRPD는 다형체 발견과 특성 평가를 가능하게 하는 방법입니다

그렇다면, XRPD는 다형체 검출과 특성 평가에 최적임을 어떻게 설명할까요. 또한, 다른 방법들과 비교하면 어떨까요. 단일 결정 X선 회절은 결정 구조와 원자 배열을 결정하는 데 사용할 수 있는 방법 중 하나입니다. 그러나 한 번에 측정할 수 있는 결정이 하나로 제한되고, 분말 샘플을 측정할 수 없어 일반적으로 의약품의 다형 분석에는 부적합하다고 간주됩니다. 또한 고품질의 결정을 측정하기 위해서는 일정한 크기(이상적으로는 150μm～250μm)가 필요하므로 시간이 소요되는 단점이 있습니다.

전자선 회절은 나노 결정의 결정 구조 및 다형을 결정할 수 있는 또 다른 기술입니다. 그러나 이 기술은 아직 발전 단계에 있으며, 의약품 개발의 평가 수단으로 주류가 되기에는 아직 멀었습니다.

다형체는 차등 주사 열량계(DSC)와 열중량 분석(TGA)와 같은 열 분석 기술을 사용하여 특성 평가할 수도 있습니다. DSC는 API가 상태를 변화시킬 때의 전환 온도를 제공하여, API 다형체의 고체 형태의 안정성을 판단하는 데 사용할 수 있습니다. 한편, TGA는 제어된 환경 하에서 온도 변화에 의한 질량 변화를 기록합니다. 원약의 형태마다 다른 열 그래프를 생성하므로, 이 기술을 통해 다양한 다형체의 존재를 식별하고, 그 상대적 안정성에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 그러나, XRPD의 큰 이점은 다루는 API가 분말 형태인 경우, 구조에 대한 정보를 시간과 비용 효율을 갖추어 제공할 수 있다는 것입니다. XRPD는 여러 작은 결정들의 샘플을 한꺼번에 측정할 수 있어, API를 보다 전체적으로 이해할 수 있게 해줍니다. 회절 패턴은 즉각적으로 얻어지고, 단일 또는 다중 다형체의 존재를 빠르게 확인할 수 있습니다. 그러나, 열 분석 등과 같은 분석 법도 열 안정성 등의 측면에 대해 XRPD와 함께 보완적 통찰을 제공하기 때문에 여전히 그 역할이 존재합니다.

결론

다형체 검출과 특성 평가은 의약품의 치료와 시장에서의 성공에 매우 중요합니다. XRPD는 분말 약물 제형 내 다형체를 검출하는 비교할 수 없는 ‘올인원’ 기술로, 의약품 개발자는 의약품의 성능과 안전성 프로파일을 개선하고 IP를 보호할 수 있게 됩니다. 다음 블로그에서는 XRPD를 다른 기술과 조합하여 사용하는 방법을 설명하고 의약품 개발을 더욱 발전시킵니다.

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