XRPD를 보조하는 기술로 고체 형태 분석을 증진하는 방법 – 제3편

이 4회에 걸친 블로그 시리즈에서는 고체 형태 분석의 하나인 분말 X선 회절(XRPD)이 의약품 개발자가 의약품의 용해성 및 성능 최적화에 어떻게 도움이 되는지를 소개합니다.

시리즈의 세 번째인 이번에는 의약품 유효 성분(API)의 특성 평가를 보다 포괄적이고 효율적으로 수행하기 위한 ‘XRPD를 보조적인 방법과 결합하는 방법’에 대해 설명합니다.
다른 회차는 제1편, 제2편, 최종편을 참조하세요.

전이 모드에 의한 XRPD 분석 최적화

이전 블로그에서는 XRPD가 API의 다형성을 검출하고 특성 평가하는 강력하고 일반적인 방법임을 설명했습니다. XRPD는 결정형 및 비결정형 API의 구조에 대한 상세한 지문을 제공할 수 있는 유일한 단일 워크플로우 기술입니다. 그러나 XRPD를 이용한 고체 형태의 특성 평가는 자체의 어려움을 동반할 수 있습니다. 이는 샘플 준비에 있어 결과에 영향을 미칠 수 있는 두 가지 주요 요인이 있다는 것입니다: (i) 결정립의 배향 분포, (ii) 입자의 통계량. 예를 들어, 시료가 선택 배향을 나타내고, 회절 데이터에서 측정된 반사 강도에 편차가 발생할 수 있습니다. 이는 이방성 결정을 포함하는 분말에서는 상당히 일반적인 문제입니다(그림 1). 이상적인 시료는 무작위로 배향된 결정립이 다수 존재하고 통계적 재현성이 높은 것입니다.

그러면 XRPD 측정에서 선택 배향 효과를 최소화하기 위해 어떻게 해야 할까요? 가장 간단한 방법 중 하나는 XRPD 실험의 지오메트리를 반사 모드에서 전이 모드로 전환하는 것입니다. 이 지오메트리 변경으로 시료를 회전시켜 보다 효과적으로 배향을 제거할 수 있습니다. 반사 모드는 역사적으로 검증된 방법이며 품질 관리 방법이 확립되어 있지만, 최근에는 고체 형태 분석에 있어 XRPD 활용 효과를 높이기 위해 전이 측정 모드로의 인기가 높아지고 있습니다.

보조 기술로 XRPD의 분석 잠재력이 향상됩니다

XRPD는 API 형태를 분석하기 위한 포괄적인 방법이지만, 보조적 방법과 함께 사용하면 고체 형태의 구조와 동작을 더욱 상세히 이해할 수 있습니다. 다양한 종류의 데이터를 보유함으로써 제약 과학자는 API 개발에 충분한 정보를 토대로 미래를 대비한 선택을 할 수 있습니다. 안정성이 낮고 신뢰성이 낮은 리드 화합물을 개발 과정 초기에 제거할 수 있어 시간을 절약하고 비용을 절감하며, 이후 개발을 더욱 확실하게 할 수 있습니다.

예를 들어, 차분 주사 열량계 (DSC)와 열 중량 분석 (TGA) 등의 열 분석 기술은 고체 형태의 열 안정성을 측정하는 데 효과적입니다. 이는 이전 블로그에서 설명한 바와 같이, 서로 다른 다형을 특성 평가하고 최적의 리드 후보의 안정성 시험을 실시하는 데 특히 효과적입니다.

DSC 측정과 TGA 실험은 다형체의 전이 온도와 에너지를 밝히고, 다른 수화물의 형성에 대한 정보를 제공합니다. 또한 XRPD는 온도나 습도에 따라 변하는 결정 구조에 대한 통찰을 제공합니다. 최근에는 개발 중에 안정성 평가를 수행하는 경우가 증가하고 있으며, 개발 워크플로우의 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. 아울러 소각 X선 산란(SAXS)이나 이체 분포 함수(PDF) 등의 X선 산란 기술은 XRPD와 함께 원료 약물 구조에 대한 통찰을 제공합니다. SAXS는 나노 물질 분석에 사용되며, 직접 빔 근처의 시료에서 산란된 X선의 강도를 측정합니다. 이 산란을 통해 나노미터 범위의 입자 크기 분포에 대한 상세 정보를 얻을 수 있습니다. 이 방법은 매우 범용성이 높아 액체 분산체, 다공성체, 고체 시료에 사용할 수 있습니다. 반면 PDF는 비결정질 물질의 단거리 질서를 평가하는 기법입니다. 특히 본질적으로 무질서한 물질에 유효하며, 완전한 분말 X선 회절 패턴을 사용하여 비결정질, 저결정질, 나노 결정, 나노 구조를 가진 물질의 구조를 결정할 수 있습니다.

결론

다형체의 구조와 안정성을 충분히 이해하지 않고 의약품 개발을 진행하면 안전성, 효능, 품질 등의 문제를 초래할 수 있습니다. 또한, 다형체의 프로파일링에 결함이 있으면 특허 출원이 모호해질 수 있으며, 몇 년 후에 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. XRPD는 API의 고체 형태를 특성 평가하는 강력한 도구이지만, 열 분석, SAXS, PDF 등 보조 도구를 사용하여 이러한 프로파일링의 격차를 메움으로써 분석적 통찰을 향상시킬 수 있습니다.

곧 공개될 시리즈의 마지막 블로그에서는 의약품 개발에 있어 리드 화합물 선정에 XRPD를 어떻게 활용하는 것이 최선인지 개요를 소개합니다.

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