Mastersizer2000 应用：激光衍射测量的验证方法-2

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坚固性

– 样品分散

  作为方法开发的一部分，应探索和理解样品分散过程。

  对于干式测量，用户需要理解所测粒径如何根据选择的气动（空气压力）变化[2]。适当的压力是在不研磨颗粒的情况下实现分散的压力。就药物材料而言，测试的样品应易于破碎，并且如果分散的气动设置得太高，可能会磨成更细颗粒。分散和研磨通常是同时进行的（导致分布的扩大）[10]。证明未发生磨损的最佳方法是获得湿式和干式分散的几乎相同的结果。有关干式方法开发的所有详细信息在本文档的其他地方提供[8]。

  对于利用湿式分散进行的测量，应理解超声波在促进分散中的作用[2]。使用高能量超声波可能导致某些结晶材料发生裂纹（这种情况非常罕见）。作为方法开发的一部分，需研究不同的超声应用时间和力量对粒径的影响。调查超声降解处理对测量强健性影响时，最好在施加超声期间以及施加超声前后进行测量。此外，为防止扩散期间粒子聚集出现，应获取显微照片。

  此外，应注意超声应用在某些情况下可能导致聚集。如果发生聚集，则需要探索使用不同的分散剂以确保稳定性。有关湿法方法开发的详细信息在本文档的其他地方提供[9]。

– 泵和搅拌率

  利用湿式测量所用的泵和搅拌速度应作为方法开发的一部分加以调查。所选条件应能够在不形成气泡的情况下保持所有材料悬浮（表面活性剂情况下的特定问题）。

  图4显示了搅拌器设置如何影响获得的结果均有变化。显然，结果在2,000rmp时达到稳定。这时，所有物料精确为悬浮液并且分散。样品沉降后，结果值为2,000rpm。

 

图4] 关于通用乳酸获得的结果对搅拌速度的影响 

 





– 折射率的验证

  作为方法开发的一部分，应该审查折射率的选择。可利用实际折射率的实验证据来提供流体的相应值。对于小于测量使用光波的40倍的颗粒（对于He-Ne 红色激光光源下的25微米）在分布1}中存在时不能使用Fraunhofer假定，因为它可能报告存在微小物质的错误信息。ISO 13320-1提供了与激光衍射分析设置有关的光学特性的指导[2]。

线性度和不明确性

粒度分析方法很少能线性响应粒径的方法，因此，银度测量方法的线性度评估不被认为是方法开发的一部分。但是，考虑样品不明确性对测量的影响很重要。不明确性是样品引起的光散射量测量，与测量区域内材料的密度相关。在大多数粒度分布的情况下，报告的粒度应对广泛不明确范围内的测量不明确性不敏感。当不明确性水平极低时，可能会得到高COV（混合偏差系数）值的结果（由于噪声比率低），而当浓度非常高时，多散射影响可能导致所获得的结果小于预期。建议在与测试时间一致的条件下调查10, 15, 20, 25%的不明确性，并同样指定可接受的COV。

图5是一个示例，展示了多重散射对药粉所获结果的影响。当不明确性的水平低时，结果是稳定的。然而，当不明确性超过10%时，多重散射会导致报告的大小降低。在这种情况下，关于7.5%的测量不明确性允许一种坚实的方法，以防止样品间不明确性小的变化对结果产生重大影响。 

 

图5] 作为药粉屏蔽函数的Dv50的变化 

 

可重复性 

  Bell 等将 “可再现性” 定义为实验室之间精度的指标[5]。这确实也是这样，但根据Malvern Instruments的经验，可再现性更多地量化所选取样方法的有效性。此外，可再现性可以用于弱化不同仪器（相同或不同型号）之间的差异。由于小的温度差异会导致颗粒溶解或再结晶，从而影响结果，特别是当饱和溶液用作分散体时，不同实验室面临的环境条件也应予以考虑。

  为了评估可再现性，应根据调查的方法从同一批次中取出大量样品（至少5个）进行测试。对于每个样品，应至少重复测量5次，并获得单个结果和平均结果。应确定样本间COV，它应在ISO13320[2]指定的可接受极限内，并在某些情况下，在USP<429>的范围内[4]。

  表2显示了关于乳酸赋形剂使用勺取样法获得的结果示例。在这种情况下，获得的COV在图1中所示的样本统计基础上，处于预期的极限范围内。

 表2] 乳酸样品的勺取样所得结果的偏差

中间精密度

评估中间精密度时，通过使用第二分析仪或第二设备（或两者）来了解中间精密度变动情况，用户应了解方法的可变性。这基本上是重现性试验的重复，因此应适用相似的COV限度。随后，结合两个结果来获得盈盈公司平均和公司RSD（应小于3％）。

表3提供了获得和整理乳酸样品的第二分析员所获得的结果的数据。这样就可以让两位操作人员识别公司COV和平均值，如 表4所示。可以看出，Dv50 的偏差在ISO13320 指定的可接受范围内。这与本研究中使用的样品提取方法有关。如果使用旋转样品仪提取粉末样品，这将会提高整体精度。随着USP<429>中所使用的宽限接受极限，这适用于勺（铲）来样的唯一有效方法的情况下。 

 

表3] 乳酸及相关结果为第二分析员所得数据

样品号	D(v,0.1) m	D(v,0.1) m	D(v,0.1) m
1	1.06	22.92	61.01
2	1.08	22.08	56.54
3	1.04	21.66	62.17
4	0.97	22.55	60.23
5	1.04	22.74	57.98
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