Die COVID-19-Pandemie hat zu einer globalen Krise geführt. Wir berichten hier über die Herstellung synthetischer Nanokörper, so genannter Sybodies, die gegen die rezeptorbindende Domäne (RBD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins gerichtet sind.
Wir haben ein Sybody-Paar (Sb#15 und Sb#68) identifiziert, das gleichzeitig an die RBD binden und die ACE2-Bindung blockieren kann, wodurch pseudotypisierte und lebende SARS-CoV-2-Viren neutralisiert werden. Kryo-EM-Analysen des Spike-Proteins im Komplex mit beiden Sybodies ergaben symmetrische und asymmetrische Konformationszustände. Im symmetrischen Komplex wurden alle drei RBDs von beiden Sybodies gebunden und nahmen die Up-Konformation an. Die asymmetrische Konformation, bei der drei Sb#15 und zwei Sb#68 gebunden waren, enthielt eine Down-RBD, eine Up-Out-RBD und eine Up-RBD. Bispezifische Fusionen der Sybodies erhöhten die Neutralisationskraft im Vergleich zu den einzelnen Bindemitteln um das 100-fache.
Unsere Arbeit zeigt, dass die Verknüpfung zweier Bindemittel, die räumlich-diskrete Bindungsstellen erkennen, zu hochpotenten SARS-CoV-2-Inhibitoren für potenzielle therapeutische Anwendungen führt.
Die COVID-19-Pandemie hat zu einer globalen Krise geführt. Wir berichten hier über die Herstellung synthetischer Nanokörper, so genannter Sybodies, die gegen die rezeptorbindende Domäne (RBD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins gerichtet sind.
Wir haben ein Sybody-Paar (Sb#15 und Sb#68) identifiziert, das gleichzeitig an die RBD binden und die ACE2-Bindung blockieren kann, wodurch pseudotypisierte und lebende SARS-CoV-2-Viren neutralisiert werden. Kryo-EM-Analysen des Spike-Proteins im Komplex mit beiden Sybodies ergaben symmetrische und asymmetrische Konformationszustände. Im symmetrischen Komplex wurden alle drei RBDs von beiden Sybodies gebunden und nahmen die Up-Konformation an. Die asymmetrische Konformation, bei der drei Sb#15 und zwei Sb#68 gebunden waren, enthielt eine Down-RBD, eine Up-Out-RBD und eine Up-RBD. Bispezifische Fusionen der Sybodies erhöhten die Neutralisationskraft im Vergleich zu den einzelnen Bindemitteln um das 100-fache.
Unsere Arbeit zeigt, dass die Verknüpfung zweier Bindemittel, die räumlich-diskrete Bindungsstellen erkennen, zu hochpotenten SARS-CoV-2-Inhibitoren für potenzielle therapeutische Anwendungen führt.
