XRPD in der Arzneimittelentwicklung Blog-Serie Teil 2: „Wie schützt XRPD Patienten und Patente?“

In dieser 4-teiligen Blog-Serie zeigen wir, wie die Pulverröntgendiffraktometrie (XRPD), eine der Methoden der Festphasenanalyse, Arzneimittelentwicklern hilft, die Löslichkeit und Leistung ihrer Medikamente zu optimieren.

Der zweite Teil dieser Serie erklärt, wie XRPD dabei hilft, verschiedene Polymorphe zu identifizieren, um Patienten und Patente zu schützen.
Weitere Teile finden Sie in Teil 1, Teil 3 und im letzten Teil.

Warum die Erkennung von Polymorphen für den Behandlungserfolg und den geschäftlichen Erfolg von Arzneimitteln wichtig ist

Im vorherigen Blog beschrieben wir, wie groß die Herausforderung der Löslichkeit in der Arzneimittelentwicklung ist. Die XRPD-Festphasenanalyse kann zur Erkennung von Polymorphen von API verwendet werden, was den Entwicklern erlaubt, fundierte Entscheidungen zur Optimierung der Löslichkeit und Stabilität von Wirkstoffen zu treffen.

Es ist bekannt, dass unterschiedliche Polymorphe eines Wirkstoffs unterschiedliche physikalische Eigenschaften wie Kristallgewohnheiten, Zerkleinerung und Löslichkeit aufweisen. Diese Eigenschaften können den Herstellungsprozess von Arzneimitteln beeinflussen und die Wirkung der verabreichten Medikamente auf Patienten beeinträchtigen. Daher kann die Polymorphzusammensetzung reale Auswirkungen auf den Behandlungserfolg und den geschäftlichen Erfolg von Arzneimitteln haben.

Polymorphe können auch große Auswirkungen auf geistige Eigentumsrechte (IP) haben. Zum Beispiel kann die Entdeckung neuer Polymorphe verheerende Ergebnisse für den Originalhersteller nach sich ziehen, wie bei Ritonavir, das zu einem Rückruf des Produkts führte, oder Konkurrenten könnten ein nicht IP-geschütztes Polymorph kommerzialisieren.

Das Übersehen von Polymorphen reduziert die Marktüberlegenheit von Statinen

Im Jahr 2000 wurde Atorvastatin, ein cholesterinsenkendes Statin-Medikament, zum Patent angemeldet. Doch 2003 beantragte ein Generikaunternehmen ein Patent auf ein wirksames Polymorph, das nicht im Originalpatent enthalten war. Das Generikaunternehmen stellte 2011 das polymorphe Medikament her und verkaufte es, wobei die Einnahmen in den ersten sechs Monaten etwa 600 Millionen US-Dollar betrugen.

XRPD ermöglicht die Entdeckung und Charakterisierung von Polymorphen

Warum ist XRPD optimal zur Detektion und Charakterisierung von Polymorphen und wie schneidet es im Vergleich zu anderen Methoden ab? Die Einkristallröntgenbeugung ist eine Methode zur Bestimmung der absoluten Kristallstruktur und der Atomordnung, jedoch kann nur ein einzelner Kristall gleichzeitig gemessen werden und Pulverproben sind unzugänglich, was sie für die Analyse von Arzneimittelpolymorphen ungeeignet macht. Außerdem braucht sie große Kristalle (idealerweise 150μm bis 250μm) und erfordert daher viel Zeit.

Die Elektronenbeugung ist eine weitere Technik, die die kristalline Struktur und Polymorphe von Nanokristallen bestimmen kann. Diese Technik ist jedoch noch in der Entwicklung und weit davon entfernt, eine etablierte Bewertungsmethode in der Arzneimittelentwicklung zu werden.

Polymorphe können auch durch Thermoanalysetechniken wie differenzielle Scanning-Kalorimetrie (DSC) und thermogravimetrische Analyse (TGA) charakterisiert werden. DSC ermöglicht die Ermittlung der Übergangstemperatur, bei der API seinen Zustand ändert, und kann zur Beurteilung der Stabilität fester API-Polymorphe verwendet werden. TGA wiederum zeichnet die Massenänderung in Abhängigkeit von Temperaturveränderungen unter kontrollierten Bedingungen auf. Da jedes Polymorph des Wirkstoffs ein unterschiedliches Thermogramm erzeugt, kann diese Technik helfen, die Anwesenheit verschiedener Polymorphe zu identifizieren und Informationen über ihre relative Stabilität bereitzustellen. Ein bedeutender Vorteil von XRPD ist jedoch, dass es Informationen über die Struktur von pulverisierten APIs effizient in Bezug auf Zeit und Kosten liefert. XRPD kann mehrere kleine Kristalle gleichzeitig messen und somit ein umfassenderes Verständnis für die APIs vermitteln. Beugungsmuster können schnell gewonnen werden, um das Vorhandensein von einem oder mehreren Polymorphen zu bestätigen. Trotzdem bieten auch Techniken wie die Thermoanalyse in Ergänzung zu XRPD wertvolle Einblicke in Aspekte wie die thermische Stabilität.

Fazit

Die Erkennung und Charakterisierung von Polymorphen ist entscheidend für den therapeutischen Erfolg und den Markterfolg von Arzneimitteln. XRPD ist eine unvergleichliche „All-in-One“-Technologie zur Detektion von Polymorphen in Pulverformulierungen, die es Arzneimittelentwicklern ermöglicht, die Leistungs- und Sicherheitsprofile ihrer Medikamente zu verbessern und IP zu schützen. Im nächsten Blog werden wir erläutern, wie die Kombination von XRPD mit anderen Techniken die Arzneimittelentwicklung weiter voranbringt.

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