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Investigación y descubrimiento

Métodos de análisis fisicoquímicos y experiencia para ayudar en la selección de candidatos de fármacos basados en perfiles de productos objetivo predefinidos

El descubrimiento de fármacos y la optimización de candidatos principales son los primeros pasos necesarios para permitir que un producto farmacéutico exitoso llegue al mercado. La clave es identificar los compuestos que se unen a la proteína objetivo identificada con las características deseadas y evaluar la probabilidad del éxito de la fabricación, ser capaz de procesar y formular la molécula candidata en un producto farmacéutico de manera eficiente.  

Debido a la compleja naturaleza del descubrimiento de moléculas, existe un alto riesgo de fracaso, por ejemplo, cuando los compuestos no se comportan como se espera, no presentan la actividad necesaria o evidencian problemas durante el desarrollo.  
  
El equipo de herramientas de soluciones de análisis fisicoquímico de Malvern Panalytical ayuda a los investigadores a tomar decisiones fundamentadas sobre cómo las características de las moléculas y los materiales con los que trabajan tienen un impacto en su comportamiento. Nuestras tecnologías y nuestra experiencia ayudan a garantizar que las decisiones se basen en los mejores datos posibles: ayudan a monitorear y optimizar las condiciones de muestra y ensayo, y validan los resultados de ensayos de alto rendimiento o análisis basado en fragmentos. Esto ayuda a crear una imagen más informada de la interacción entre las moléculas candidatas principales y la proteína objetivo respecto a la relación entre estructura y actividad (SAR, del inglés structure activity relationship) y las interacciones subyacentes. Las soluciones de Malvern Panalytical también pueden esclarecer la estructura cristalina del API para patentar y optimizar, en el futuro, la nueva entidad química (NCE, del inglés new chemical entity).

Control de calidad para el desarrollo de ensayos

Para confiar en los resultados, necesita datos sólidos y repetibles. Aquí es donde Malvern Panalytical lo puede ayudar de varias maneras, comenzando por comprender la calidad y la estabilidad de los componentes de los ensayos, como los reactivos, las proteínas o los compuestos. El control de reactivos es la base para un buen desarrollo de ensayos, y se debe considerar la estabilidad, la pureza y la funcionalidad de los reactivos para lograr un ensayo sólido. 

Vea los videos cortos, que aparecen en el contenido relacionado que se muestra a continuación, para ver cómo nuestras soluciones pueden ayudarlo con lo siguiente:

Asegúresede que su proteína objetivo está en buenas condiciones 
Cuando se analizan muchos compuestos, por ejemplo, en un ensayo de biosensores, es sumamente importante que la proteína objetivo esté activa y estable en las condiciones del ensayo.  Una proteína objetivo inestable o inactiva podría comprometer el ensayo, lo que genera costosas repeticiones de análisis y, posiblemente, incluso resultados falsos negativos. 

Abordar problemas de solubilidad con ligandos de bajo peso molecular
Los problemas de solubilidad de ligandos de bajo peso molecular (LMW, del inglés low molecular weight) también pueden generar problemas de calidad en las actividades de selección. Los problemas de solubilidad pueden afectar la unión de los datos y hacer que su clasificación de ligando sea menos confiable.   

Asegúrese de que todos los lotes de proteínas objetivo sean iguales
Descubra cómo se utiliza la calorimetría de titulación isotérmica para controlar la calidad de los diferentes lotes de proteínas objetivo.   

Desarrollo de ensayos: contenido relacionado

Case study 1 – sample quality control

Calidad de la proteína objetivo que causa problemas en el intercambio de ensayos de detección de biosensores y cómo pueden ayudar las DLS y la ITC. Mire el video
Case study 1 – sample quality control

Case study 3 – LMW ligands solubility issues

Los problemas con la solubilidad pueden afectar los datos de unión y hacer que la clasificación de ligando sea menos confiable; consulte cómo pueden ayudar las DLS y DLS. Mire el video
Case study 3 – LMW ligands solubility issues

Estudios enzimáticos

Las enzimas desempeñan un papel especial, ya que catalizan las reacciones químicas en el cuerpo humano a través de la unión con los sustratos moleculares y modificarlas en formas específicas. Las enzimas son importantes en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, ya que aproximadamente la mitad de los objetivos actuales de estos fármacos son enzimas. Se pone mucho esfuerzo en la detección y caracterización de vías enzimáticas y actividad de enzimas, así como en el desarrollo de medicamentos que interactúan con enzimas. 

Los ensayos enzimáticos se encuentran entre las actividades que se realizan con más frecuencia en la bioquímica y, normalmente, requieren el uso de sustratos etiquetados y reacciones acopladas con lecturas espectrofotométricas o químicas.  La calorimetría isotérmica de titulación (ITC, del inglés Isothermal titration calorimetry) ofrece una forma directa y genérica de seguir la tasa de catálisis enzimática a través de la tasa de calor asociada con las reacciones enzimáticas. Los ensayos enzimáticos en ITC se pueden ejecutar con soluciones opacas a concentraciones de enzimas comparables con las utilizadas en ensayos bioquímicos y pueden producir un conjunto completo de parámetros cinéticos en un único experimento.

Estudios enzimáticos - Contenido destacado

Validación de los resultados positivos de los análisis primarios

 Los resultados positivos generados por los ensayos de análisis de alto y medio rendimiento utilizados en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos se deben validar para garantizar que no sean falsos positivos; por ejemplo, si interactúan con un ensayo bioquímico en lugar de la proteína objetivo. La calorimetría isotérmica de titulación (ITC, del inglés Isothermal Titration Calorimetry) se puede utilizar para confirmar y cuantificar la unión, y para establecer estiquiometrías de unión, de modo que se puedan descartar falsos positivos y los aglutinantes no estiquiométricos, y evitar desperdiciar recursos a medida que el proyecto avanza.  

Análisis del mecanismo de acción

El análisis del mecanismo de acción (MOA, del inglés mechanism of action) ayuda a comprender las relaciones entre la estructura y la actividad (SAR, del inglés structure-activity relationship) del objetivo y de cualquier ligando.La calorimetría isotérmica de titulación (ITC, del inglés Isothermal Titration Calorimetry) es la técnica estándar de oro para la confirmación de la unión directa del ligando con el objetivo, la medición de la unión del cofactor y la diferenciación entre uniones competitivas, no competitivas y acompetitivas, así como la determinación de las estiquiometrías de interacción.La ITC proporciona una caracterización termodinámica rápida del evento de unión.  

Optimización de candidatos potenciales

Después del cribado basado en fragmentos, el siguiente paso es comprender cómo desarrollar a partir del fragmento con funciones químicas diferentes para optimizar la afinidad de unión del compuesto. Para este tipo de investigación, algunos analistas utilizan 

la calorimetría isotérmica de titulación 

(ITC, del inglés Isothermal Titration Calorimetry) para complementar y guiar los estudios SAR. Esto permite la investigación de la entropía y la entalpía de la interacción entre el compuesto y la proteína objetivo, lo que puede proporcionar información sobre los cambios en los enlaces de hidrógeno y las interacciones hidrofóbicas en el sitio de unión, según qué grupos funcionales se agregan al fragmento.

Contenido destacado

Nuestras soluciones

Rango de equipos Zetasizer

Monitoree rápidamente el tamaño y el estado de agregación de los compuestos y de las proteínas objetivo
Rango de equipos Zetasizer

Gama Empyrean

Caracterice el compuesto y los cambios en el control durante el desarrollo temprano. Proporcionar la información analítica para respaldar las patentes de las nuevas entidades químicas
Gama Empyrean

MicroCal PEAQ-ITC

Valide los resultados de ensayo de alto rendimiento de rendimiento y agregue información termodinámica sobre la unión a su conjunto de datos.
MicroCal PEAQ-ITC