Las proteínas quinasas son los blancos principales de los fármacos, pero el desarrollo de inhibidores altamente selectivos ha sido un reto debido a la similitud de sus sitios activos. La observación de distintos estados estructurales del bucle ASP-Phe-Gly (DFG) completamente conservado ha colocado el concepto de selección conformacional para el estado DFG en el centro del descubrimiento de fármacos de quinasas. Recientemente, se demostró que la selectividad de Gleevec para la Tirosina quinasa Abl estaba enraizada en cambios conformacionales después de la unión del fármaco.
Aquí investigamos si la dinámica de las proteínas después de la unión es un paradigma más general para la selectividad de fármacos caracterizando la unión de varios fármacos aprobados a la serina/treonina quinasa Aurora A. Mediante una combinación de técnicas biofísicas, proponemos un mecanismo universal de unión de fármacos, que racionaliza la selectividad, la afinidad y el largo tiempo de residencia en el blanco para los inhibidores de la quinasa. Estos nuevos conceptos, en los que la dinámica de las proteínas en el estado ligado a fármacos juega un papel crucial, se pueden aplicar al diseño de inhibidores de blancos fuera del quinoma.
Las proteínas quinasas son los blancos principales de los fármacos, pero el desarrollo de inhibidores altamente selectivos ha sido un reto debido a la similitud de sus sitios activos. La observación de distintos estados estructurales del bucle ASP-Phe-Gly (DFG) completamente conservado ha colocado el concepto de selección conformacional para el estado DFG en el centro del descubrimiento de fármacos de quinasas. Recientemente, se demostró que la selectividad de Gleevec para la Tirosina quinasa Abl estaba enraizada en cambios conformacionales después de la unión del fármaco.
Aquí investigamos si la dinámica de las proteínas después de la unión es un paradigma más general para la selectividad de fármacos caracterizando la unión de varios fármacos aprobados a la serina/treonina quinasa Aurora A. Mediante una combinación de técnicas biofísicas, proponemos un mecanismo universal de unión de fármacos, que racionaliza la selectividad, la afinidad y el largo tiempo de residencia en el blanco para los inhibidores de la quinasa. Estos nuevos conceptos, en los que la dinámica de las proteínas en el estado ligado a fármacos juega un papel crucial, se pueden aplicar al diseño de inhibidores de blancos fuera del quinoma.
