La narcolepsia tipo 1 (NT1) es un trastorno neurológico crónico que deteriora la capacidad del cerebro para controlar los ciclos sueño-vigilia.
Las terapias actuales se limitan al tratamiento de los síntomas, con una eficacia modesta y efectos adversos sustanciales. Los agonistas del receptor de la orexina 2 (OX2R) han demostrado ser prometedores como terapéuticos nuevos que se enfocan directamente en la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, la identificación de los agonistas OX2R similares a los fármacos ha resultado difícil.
Aquí presentamos las estructuras de microscopía crioelectrónica de OX2R en estado activo unidas a un agonista péptido endógeno y a un agonista de molécula pequeña. El segmento carboxi-terminal extendido del péptido llega al núcleo de OX2R para estabilizar una conformación activa, mientras que el agonista de molécula pequeña se une en lo más profundo de la bolsa ortostérica y hace interacciones clave similares. La comparación con OX2R unido a un antagonista sugiere un mecanismo molecular que racionaliza tanto la activación como la inhibición de los receptores.
Nuestros resultados permiten el descubrimiento basado en la estructura de agonistas terapéuticos de la orexina para el tratamiento de NT1 y otros trastornos de hipersomnia.
La narcolepsia tipo 1 (NT1) es un trastorno neurológico crónico que deteriora la capacidad del cerebro para controlar los ciclos sueño-vigilia.
Las terapias actuales se limitan al tratamiento de los síntomas, con una eficacia modesta y efectos adversos sustanciales. Los agonistas del receptor de la orexina 2 (OX2R) han demostrado ser prometedores como terapéuticos nuevos que se enfocan directamente en la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, la identificación de los agonistas OX2R similares a los fármacos ha resultado difícil.
Aquí presentamos las estructuras de microscopía crioelectrónica de OX2R en estado activo unidas a un agonista péptido endógeno y a un agonista de molécula pequeña. El segmento carboxi-terminal extendido del péptido llega al núcleo de OX2R para estabilizar una conformación activa, mientras que el agonista de molécula pequeña se une en lo más profundo de la bolsa ortostérica y hace interacciones clave similares. La comparación con OX2R unido a un antagonista sugiere un mecanismo molecular que racionaliza tanto la activación como la inhibición de los receptores.
Nuestros resultados permiten el descubrimiento basado en la estructura de agonistas terapéuticos de la orexina para el tratamiento de NT1 y otros trastornos de hipersomnia.
