Serie de blogs sobre el uso de XRPD en el desarrollo farmacéutico, parte 2: «¿Cómo protege XRPD a los pacientes y patentes?»

En esta serie de blogs de 4 partes, presentamos cómo la difracción de rayos X en polvo (XRPD), uno de los análisis de formas sólidas, ayuda a los desarrolladores farmacéuticos a optimizar la solubilidad y rendimiento de los medicamentos.

El segundo episodio de esta serie explica cómo el uso de XRPD para identificar diferentes polimorfos protege a los pacientes y las patentes.
Para otros episodios, consulte parte 1, parte 3 y el episodio final.

Razones por las que la detección de polimorfos es crucial para el éxito terapéutico y comercial de los medicamentos

En el blog anterior, explicamos cuán importante es la solubilidad como un reto en el desarrollo farmacéutico. El análisis de formas sólidas de XRPD se puede utilizar para detectar polimorfos del API, lo que permite a los desarrolladores tomar decisiones más informadas sobre cómo optimizar la solubilidad y estabilidad del ingrediente activo.

Es bien sabido que diferentes formas polimórficas de un ingrediente activo presentan diferentes propiedades físicas como hábito cristalino, friabilidad y solubilidad. Estas propiedades pueden afectar el proceso de manufactura del medicamento y su efectividad cuando se administra a pacientes. Por lo tanto, la composición polimórfica puede influir significativamente en el éxito terapéutico real y el éxito comercial del medicamento.

Además, los polimorfos pueden tener un impacto significativo en los derechos de propiedad intelectual (PI). Por ejemplo, si se descubre un nuevo polimorfo, puede tener consecuencias desastrosas para el originador, como se dio en el caso de ritonavir, llevando a la retirada del producto o la posibilidad de que un competidor lo comercialice usando un polimorfo no protegido por PI.

Pasar por alto los polimorfos reduce la ventaja de mercado de las estatinas

En el año 2000, se publicó la patente para atorvastatina, un medicamento de estatina para reducir el colesterol. Sin embargo, en 2003, una compañía de medicamentos genéricos presentó una patente para un polimorfo eficaz que no estaba cubierto por la patente de la compañía farmacéutica original. Esta compañía de medicamentos genéricos comenzó a manufacturar y vender la formulación polimórfica en 2011, alcanzando ventas de aproximadamente 600 millones de dólares en los primeros 6 meses.

XRPD permite la detección y caracterización de polimorfos

Entonces, ¿por qué es XRPD la mejor opción para la detección y caracterización de polimorfos? ¿Cómo se compara con otras técnicas? La difracción de rayos X de monocristales es una de las técnicas que se puede usar para determinar la estructura absoluta y disposición atómica del cristal. Sin embargo, no es adecuada para la mayoría de los polimorfos farmacéuticos, ya que solo puede medir un cristal a la vez y no permite medir muestras en polvo. Además, se requiere una gran inversión de tiempo debido a la necesidad de medir cristales de gran calidad (idealmente entre 150 µm y 250 µm).

La difracción de electrones es otra técnica capaz de determinar la estructura cristalina y polimorfismo de nanocristales. Sin embargo, esta técnica todavía está en desarrollo y lejos de ser la norma para la evaluación en el desarrollo farmacéutico.

Los polimorfos también pueden caracterizarse mediante técnicas de análisis térmico como las calorimetrías diferenciales de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico (TGA). La DSC se utiliza para determinar la temperatura de transición cuando el estado del API cambia, lo que puede ser utilizado para juzgar la estabilidad de las formas sólidas del polimorfo. Por otro lado, el TGA registra los cambios de masa debido a los cambios de temperatura en un entorno controlado. Genera termogramas diferentes para cada forma del ingrediente activo, permitiendo identificar la presencia de diferentes polimorfos y proporcionando información acerca de su estabilidad relativa.

La gran ventaja de XRPD es que puede proporcionar información sobre la estructura del API de manera oportuna y eficiente en cuanto a costos, especialmente para APIs en forma de polvo. Con XRPD, un lote de muestra compuesto por múltiples cristales pequeños puede ser medido de forma simultánea, permitiendo observar una comprensión más completa del API. Los patrones de difracción pueden obtenerse rápidamente, permitiendo identificar rápidamente la presencia de uno o varios polimorfos. Sin embargo, las técnicas de análisis térmico como las mencionadas ofrecen insights complementarios con respecto a características como la estabilidad térmica, y por tanto, desempeñan un papel complementario a XRPD.

Conclusión

La detección y caracterización de polimorfos es extremadamente importante para el éxito terapéutico y comercial de los medicamentos. XRPD se destaca como una tecnología inigualable «todo en uno» para detectar polimorfos en formulaciones farmacéuticas en polvo, ayudando a los desarrolladores farmacéuticos a mejorar los perfiles de rendimiento y seguridad de los medicamentos y proteger la PI. En el siguiente blog, discutiremos cómo la combinación de XRPD con otras tecnologías puede llevar al siguiente nivel el desarrollo farmacéutico.

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