Développement de dispositifs pour application nasale – Diamètre des gouttelettes de pulvérisation et spectroscopie Raman morphologique

En combinant la diffraction laser et l’imagerie automatisée des particules avec la spectroscopie Raman morphologique dirigée (MDRS^®), il est possible de soutenir le développement de produits de pulvérisation nasale tout en fournissant les données nécessaires à la conformité réglementaire. Voici un aperçu de ces deux technologies.

Sommaire

Récemment, les sprays nasaux ont attiré l’attention non seulement en tant qu’agents à action locale mais aussi comme moyen de délivrer des traitements systémiques. En particulier pour les thérapies hormonales ou les traitements contre la migraine, la grande surface de la muqueuse nasale et le flux sanguin riche facilitent l’absorption rapide des médicaments, et la proximité du système nerveux central optimise l’efficacité du médicament.

Lignes directrices réglementaires pour les sprays nasaux et l’importance de l’analyse

Les sprays nasaux doivent être évalués comme une combinaison de dispositif et de formulation, et la taille des particules délivrées et celle de l’ingrédient actif (API) dans la formulation ont une influence significative sur l’effet thérapeutique. Des particules trop petites (moins de 10 μm) peuvent être inhalées dans les poumons et causer des effets secondaires, tandis que des particules trop grandes risquent de rester à l’avant du nez sans atteindre la zone à traiter.

Figure 1 : Données de taille des particules sur l’API de la formulation avant et après pulvérisation nasale

Par conséquent, l’analyse de la taille des particules est essentielle non seulement au stade de la conception du produit mais aussi pour le contrôle de qualité et l’approbation réglementaire.

Analyse des particules pulvérisées par diffraction laser/ Spraytec

La diffraction laser permet de mesurer en temps réel la taille des particules du brouillard de médicaments de manière non destructive, optimisée pour l’analyse dynamique des événements de pulvérisation. En particulier, le système Spraytec collecte des données avec un intervalle de 0,1 ms, permettant de distinguer précisément les trois phases de formation, de stabilisation et de dissipation du brouillard.

La FDA américaine recommande de focaliser les données sur la phase complètement stabilisée de la pulvérisation pour obtenir des informations statistiques significatives sur la taille des particules. Ces informations assurent l’efficacité clinique et la sécurité du produit.

Figure 2 : Suivi des variations de la taille des particules lors de la pulvérisation nasale, Dv10, Dv50 et Dv90, et mesure de concentration par transmittance avec les données de diffraction laser

Étude de cas : Impact du changement de viscosité sur la taille des particules

Selon les résultats expérimentaux montrant une modification de la viscosité via le réglage de la concentration de Polyvinylpyrrolidone (PVP), plus la viscosité augmente, moins le spray est efficace et plus la phase de stabilisation du spray est brève voire absente. Cela est dû au fait que les formulations à haute viscosité nécessitent plus d’énergie pour être pulvérisées.

Figure 3 : Évolution de la taille des gouttelettes (Dv50) lors de la distribution par pompe de pulvérisation nasale dans une solution aqueuse de PVP

Pour résoudre ce problème, l’utilisation de la pompe Equadel (Aptar Pharma) avec un mécanisme de stockage d’énergie a permis un spray stable même pour des formulations de haute viscosité, indiquant la possibilité de contrôler finement l’interaction entre le dispositif et la formulation.

Utilisation d’une technologie d’imagerie automatisée

Non seulement la taille des particules pulvérisées doit être mesurée précisément pour les sprays nasaux en suspension, mais il en va de même pour les particules de l’ingrédient actif dans la formulation. La technologie utilisée ici est l’analyse d’image automatisée. Cette méthode permet d’obtenir des données rapides et cohérentes par rapport à la microscopie manuelle, mesurant des milliers de particules en quelques minutes pour des résultats statistiquement fiables.

Figure 4 : Le diamètre équivalent (CE) est le diamètre d’un cercle ayant la même aire que l’image bidimensionnelle capturée d’une particule

Le système Morphologi 4 permet de distinguer les particules qui ressemblent aux ingrédients actifs grâce à des paramètres de taille (diamètre CE), de forme (rondeur, convexité, élasticité, etc.), et de transparence.

Figure 5 : Utilisation des dimensions principales des particules pour générer un nombre accru de tailles et de formes

Analyse des composants avec intégration de la spectroscopie Raman

La spectroscopie Raman est combinée à l’analyse d’image pour différencier les particules avec des caractéristiques similaires à celles des ingrédients actifs. La spectroscopie Raman morphologique dirigée permet d’analyser uniquement les particules d’intérêt par filtrage basé sur la forme, ce qui réduit considérablement le temps de mesure.

Figure 6 : Séquence de mesure de la spectroscopie Raman morphologique dirigée (MDRS)

Dans un cas pratique, sur environ 9 000 particules, 450 ont été classées comme API, ce qui signifie que le rapport d’API au reste de la formulation est d’environ 1:20. En outre, les particules avec une élasticité supérieure à 0,4 ont automatiquement été classées non-API, réduisant la portée de l’analyse chimique de 66 %.

Stratégies d’analyse intégrées pour l’optimisation de la délivrance des médicaments

Pour réussir le développement et la commercialisation des sprays nasaux, il est essentiel de comprendre et de maîtriser finement l’interaction entre le dispositif et la formulation. La diffraction laser offre une analyse précise en temps réel de la dynamique de pulvérisation, et l’imagerie automatisée et la spectroscopie Raman contribuent à une compréhension claire des caractéristiques et des changements des ingrédients actifs.

Cette stratégie d’analyse intégrée devient un outil puissant pour l’industrie pharmaceutique, couvrant le développement de nouveaux médicaments, la comparaison générique et le contrôle de qualité de la fabrication, et elle jouera un rôle crucial dans le développement de technologies de nouvelle génération telles que les formulations nasales en poudre sèche.

• Téléchargez la note d’application originale : Technologies complémentaires pour le développement des sprays nasaux

• Télécharger les lignes directrices de l’Agence coréenne de la sécurité alimentaire et médicamenteuse : Évaluation de l’équivalence des préparations à action locale dans le nez