技術開發針對鼻腔的製劑-噴霧粒徑和形貌拉曼光譜

通過結合雷射繞射和自動化粒徑成像技術/形態學導向拉曼光譜技術(MDRS^®)，我們可以支持鼻噴產品的開發並提供合規所需的數據。在此介紹這兩種技術。

概述

最近，鼻噴不僅受到了作為局部作用工具的關注，還成為全身治療劑傳遞手段的焦點。尤其在激素療法或偏頭痛治療方面，鼻粘膜的廣闊表面積和豐富的血流量使得藥物能迅速吸收，並且與中樞神經系統的臨近性可以最大化藥物效果。

鼻腔噴霧的監管指南和分析的重要性

鼻噴必須以裝置和劑型結合形態進行評估，輸送的粒子大小以及劑型中有效成分(API)的粒子大小對治療效果有顯著影響。過小的粒子(小於10μm)可能被吸入到肺部，導致副作用，而過大的粒子則可能停留在鼻腔前部，不能到達治療部位。

圖1 噴霧前後測量的鼻噴劑型的API粒子大小數據

因此，粒徑分析不僅在產品設計階段是必須的，而且在質量控制和監管批准中也是不可或缺的要素。

通過雷射繞射法對噴霧粒子的分析/噴霧科技

雷射繞射技術是以非破壞方式實時測量藥物噴霧粒徑的技術，優化於噴霧事件的動力學分析。特別是Spraytec系統可以以0.1ms的快速時間間隔收集數據，以細緻區分噴霧形成、穩定狀態和散播的三個階段。

美國FDA建議應集中於完全穩定噴霧階段的數據以產生統計上有意義的粒度資訊。根據此信息，可以保證產品的臨床效力和安全性。

圖2 鼻部噴霧過程中粒子大小，Dv10，Dv50和Dv90的變化跟踪以及濃度測量的透過率之雷射繞射數據

案例分析: 粘度變化對粒徑的影響

通過調節聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的濃度以改變粘度的實驗結果表明，粘度越高，噴霧效果越差，穩定噴霧階段變得更短甚至消失。這是由於高粘度的劑型在噴霧時需要更高的能量。

圖3 在送出的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液中鼻噴分離出的液滴大小(Dv50)的演變

為了解決這一問題，使用了具有能量存儲機制的Equadel泵(Aptar Pharma)，在高粘度劑型中也能實現穩定的噴霧，這表明裝置和劑型之間的相互作用可以被精細地調整。

自動化影像技術的應用

懸浮型鼻噴霧不僅需要精確測量噴霧粒子，劑型內的有效成分的粒徑也同樣需要精確測量。此處所使用的是自動化圖像分析技術。相比傳統手動顯微鏡法，此技術提供更快、更一致的數據收集，能在數分鐘內測量上千個粒子，從而提供統計上可靠的結果。

圖4 CE(圓形當量)直徑為捕獲粒子的二維影像與擁有相同面積的圓的直徑

Morphologi 4系統可以基於粒子的大小(CE直徑)、形狀(圓度、凸度、拉伸度等)、透明度，將與有效成分形狀相似的不同粒子區分。

圖5 使用粒子的主要尺寸可以生成更多的大小和形狀配置

結合拉曼光譜的成分分析

為了區分形狀與有效成分類似的其他粒子，將拉曼光譜技術與圖像分析結合使用。特別是形態學導向拉曼光譜技術(MDRS)，通過形狀基於的過濾，可以有選擇性地分析感興趣的粒子，從而大大縮短測量時間。

圖6 MDRS形態學拉曼光譜測量順序

在實際案例中，在約9000個粒子中，有450個被分類為API，這意味著劑型中API和賦形劑的比例約為1:20。此外，自動分類伸長大於0.4的粒子不屬於API，從而將化學分析範圍減少至66%。

藥物遞送優化的綜合分析策略

要在鼻噴劑型的成功開發和市場化中取得成功，理解裝置與劑型的精細相互作用並加以控制是極為重要的。雷射繞射能夠實時精確分析噴霧動力學，自動化成像與拉曼光譜則有助於清晰識別有效成分的特性和變化。

這種綜合分析策略已成為製藥行業中一個強有力的工具，橫跨新藥開發、創新藥比較、製造質控等領域，尤其對於開發新一代技術如鼻部固體劑型等起到至關重要的作用。

• 原始應用筆記下載：鼻腔噴霧開發的互補技術

• 食品藥品安全處指南下載:局部作用於鼻腔的製劑的等效性評估