MET, das Produkt des c-MET-Proto-Onkogens, und sein Ligand Hepatozyten-Wachstumsfaktor/Streufaktor (HGF/SF) steuern das Überleben, die Proliferation und die Migration während der Entwicklung und Geweberegeneration. Die HGF/SF-MET-Signalisierung ist für das Wachstum und die Metastasierung einer Vielzahl von menschlichen Tumoren gleichermaßen entscheidend, aber die Resistenz gegen kleinmolekulare Inhibitoren der MET-Kinase entwickelt sich schnell und die therapeutische Antikörperausrichtung bleibt schwierig.
Wir haben die designte Ankyrin-Repeat-Protein (DARPin)-Technologie genutzt, um einen alternativen Ansatz zur MET-Hemmung zu entwickeln. Wir haben eine Reihe von MET-bindenden DARPins generiert, die Epitope in den extrazellulären MET-Domänen abdecken, und umfassende Sätze von biparatopischen Fusionsproteinen erstellt.
Diese neue Klasse von Molekülen hemmte die MET-Kinase-Aktivität und die nachgeschaltete Signalgebung effizient, führte zu einer Herabregulierung der Rezeptoren und hemmte die Proliferation von MET-abhängigen Magenkarzinomzellen stark, die MET-Locus-Amplifikationen trugen. MET-spezifische biparatopische DARPins könnten eine neuartige und potente Strategie für die therapeutische Ausrichtung von MET und anderen Rezeptoren sein, und diese Studie hat ihre Wirkungsweise aufgeklärt.
MET, das Produkt des c-MET-Proto-Onkogens, und sein Ligand Hepatozyten-Wachstumsfaktor/Streufaktor (HGF/SF) steuern das Überleben, die Proliferation und die Migration während der Entwicklung und Geweberegeneration. Die HGF/SF-MET-Signalisierung ist für das Wachstum und die Metastasierung einer Vielzahl von menschlichen Tumoren gleichermaßen entscheidend, aber die Resistenz gegen kleinmolekulare Inhibitoren der MET-Kinase entwickelt sich schnell und die therapeutische Antikörperausrichtung bleibt schwierig.
Wir haben die designte Ankyrin-Repeat-Protein (DARPin)-Technologie genutzt, um einen alternativen Ansatz zur MET-Hemmung zu entwickeln. Wir haben eine Reihe von MET-bindenden DARPins generiert, die Epitope in den extrazellulären MET-Domänen abdecken, und umfassende Sätze von biparatopischen Fusionsproteinen erstellt.
Diese neue Klasse von Molekülen hemmte die MET-Kinase-Aktivität und die nachgeschaltete Signalgebung effizient, führte zu einer Herabregulierung der Rezeptoren und hemmte die Proliferation von MET-abhängigen Magenkarzinomzellen stark, die MET-Locus-Amplifikationen trugen. MET-spezifische biparatopische DARPins könnten eine neuartige und potente Strategie für die therapeutische Ausrichtung von MET und anderen Rezeptoren sein, und diese Studie hat ihre Wirkungsweise aufgeklärt.
