Narkolepsie Typ 1 (NT1) ist eine chronische neurologische Störung, die die Fähigkeit des Gehirns zur Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus beeinträchtigt.
Die derzeitigen Therapien beschränken sich auf die Behandlung von Symptomen mit begrenzter Wirksamkeit und erheblichen Nebenwirkungen. Agonisten des Orexin-Rezeptors 2 (OX2R) haben sich als vielversprechende neue Therapeutika erwiesen, die direkt auf die Pathophysiologie der Krankheit abzielen. Die Identifizierung von wirkstoffähnlichen OX2R-Agonisten hat sich jedoch als schwierig erwiesen.
Wir berichten hier über kryo-elektronenmikroskopische Strukturen von OX2R im aktiven Zustand, die an einen endogenen Peptidagonisten und einen kleinmolekularen Agonisten gebunden sind. Das erweiterte Carboxy-terminale Segment des Peptids reicht bis in den Kern von OX2R, um eine aktive Konformation zu stabilisieren, während der kleinmolekulare Agonist tief in der orthosterischen Tasche bindet und ähnliche Schlüsselwechselwirkungen ausübt. Der Vergleich mit an einen Antagonisten gebundenem OX2R deutet auf einen molekularen Mechanismus hin, der sowohl die Aktivierung als auch die Hemmung des Rezeptors erklärt.
Unsere Ergebnisse ermöglichen die strukturbasierte Entwicklung von therapeutischen Orexin-Agonisten für die Behandlung von NT1 und anderen Hypersomnie-Erkrankungen.
Narkolepsie Typ 1 (NT1) ist eine chronische neurologische Störung, die die Fähigkeit des Gehirns zur Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus beeinträchtigt.
Die derzeitigen Therapien beschränken sich auf die Behandlung von Symptomen mit begrenzter Wirksamkeit und erheblichen Nebenwirkungen. Agonisten des Orexin-Rezeptors 2 (OX2R) haben sich als vielversprechende neue Therapeutika erwiesen, die direkt auf die Pathophysiologie der Krankheit abzielen. Die Identifizierung von wirkstoffähnlichen OX2R-Agonisten hat sich jedoch als schwierig erwiesen.
Wir berichten hier über kryo-elektronenmikroskopische Strukturen von OX2R im aktiven Zustand, die an einen endogenen Peptidagonisten und einen kleinmolekularen Agonisten gebunden sind. Das erweiterte Carboxy-terminale Segment des Peptids reicht bis in den Kern von OX2R, um eine aktive Konformation zu stabilisieren, während der kleinmolekulare Agonist tief in der orthosterischen Tasche bindet und ähnliche Schlüsselwechselwirkungen ausübt. Der Vergleich mit an einen Antagonisten gebundenem OX2R deutet auf einen molekularen Mechanismus hin, der sowohl die Aktivierung als auch die Hemmung des Rezeptors erklärt.
Unsere Ergebnisse ermöglichen die strukturbasierte Entwicklung von therapeutischen Orexin-Agonisten für die Behandlung von NT1 und anderen Hypersomnie-Erkrankungen.
