Technologie für die Entwicklung von in der Nasenhöhle wirkenden Präparaten – Spraypartikelgröße und morphologische Raman-Spektroskopie

Durch die Kombination von Laserbeugung und automatisierter Partikelbildgebungstechnologie mit morphologisch gerichteter Raman-Spektroskopie (MDRS^®) kann die Entwicklung von nasalen Sprühprodukten unterstützt und gleichzeitig die für die Einhaltung von Vorschriften erforderlichen Daten bereitgestellt werden. Diese beiden Technologien möchten wir Ihnen vorstellen.

Übersicht

Nasensprays rücken zunehmend als Mittel zur lokalen Wirkung sowie zur systemischen Arzneimittelabgabe in den Fokus. Insbesondere bei Hormontherapien oder Migränemitteln ermöglicht die große Oberfläche und der reiche Blutfluss der Nasenschleimhaut eine schnelle Arzneimittelaufnahme. Die Nähe zum zentralen Nervensystem bietet den Vorteil, die Arzneimittelwirkung zu maximieren.

Regulierungsrichtlinien für Nasensprays und die Bedeutung der Analyse

Nasensprays müssen in Kombination aus Gerät und Formulierung bewertet werden, und die Partikelgröße der abgegebenen Partikel und der Wirkstoffe (API) in der Formulierung haben erheblichen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit. Zu kleine Partikel (unter 10μm) können in die Lunge inhaliert werden und Nebenwirkungen verursachen, während zu große Partikel im vorderen Nasenbereich verbleiben und das angestrebte Wirkungsgebiet nicht erreichen können.

Figur 1: Partikelgrößendaten des API in der nasalen Sprühformulierung, gemessen vor und nach dem Versprühen

Daher ist die Partikelgrößenanalyse nicht nur in der Produktgestaltung, sondern auch im Qualitätsmanagement und bei der Zulassung ein essentieller Bestandteil.

Partikelanalyse durch Laserbeugung/Spraytec

Laserbeugung ist eine Technik zur zerstörungsfreien Messung der Partikelgröße von Arzneimittelsprays in Echtzeit, die für die dynamische Analyse von Sprühereignissen optimiert ist. Besonders das Spraytec-System sammelt Daten in schnellen Intervallen von 0,1 ms und kann die Bildung, den stabilen Zustand und die Dispersion eines Sprays präzise unterscheiden.

Die US-amerikanische FDA empfiehlt, statistisch signifikante Partikelgrößeninformationen basierend auf Daten der vollständig stabilisierten Sprühphase zu ermitteln. Auf dieser Grundlage kann die klinische Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts gewährleistet werden.

Figur 2: Laserbeugungsdaten, die die Partikelgröße, Dv10, Dv50 und Dv90, sowie die Konzentrationsmessung durch Transmission in einem Nasenspray verfolgen

Fallanalyse: Einfluss von Viskositätsänderungen auf die Partikelgröße

Experimente, bei denen die Viskosität durch Anpassung der Konzentration von Polyvinylpyrrolidon (PVP) verändert wurde, zeigen, dass bei steigender Viskosität das Sprühen nicht ordnungsgemäß erfolgt und die stabile Sprühphase sich verkürzt oder verschwindet. Dies liegt daran, dass hochviskose Formulierungen beim Sprühen mehr Energie erfordern.

Figur 3: Entwicklung der Tropfengröße (Dv50) während der Abgabe durch eine Nasenspraypumpe bei PVP-Lösung in Wasser

Um dieses Problem zu lösen, wurde die Verwendung einer Equadel-Pumpe (Aptar Pharma) mit Energiespeichermekanismus angewendet. Die Ergebnisse zeigten, dass auch bei hochviskosen Formulierungen ein stabiles Sprühen möglich war, was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen Gerät und Formulierung fein abgestimmt gesteuert werden kann.

Anwendung der automatisierten Bildverarbeitungstechnologie

Bei Suspensions-Nasensprays müssen neben den Sprühpartikeln auch die Partikelgrößen der wirksamen Bestandteile in der Formulierung genau gemessen werden. Die dafür eingesetzte Technologie ist die Automatische Bildanalyse. Diese Methode liefert schneller und konsistenter Daten als die herkömmliche manuelle Mikroskopie und misst innerhalb weniger Minuten Tausende von Partikeln für statistisch zuverlässige Ergebnisse.

Figur 4: Der CE-Durchmesser (Circle Equivalent) entspricht dem Durchmesser eines Kreises mit der gleichen Fläche wie das aufgenommene 2D-Bild eines Partikels

Das Morphologi 4 System ermöglicht es, basierend auf der Größe (CE-Durchmesser), der Form (Rundheit, Konvexität, Länglichkeit etc.) und der Transparenz die wirksamen Bestandteile von anderen Partikeln mit ähnlichem Erscheinungsbild zu unterscheiden.

Figur 5: Verwendung wichtiger Partikelkennwerte zur Erstellung von mehr Größen- und Formparametern

Inhaltsstoffanalyse kombiniert mit Raman-Spektroskopie

Zur Unterscheidung von Partikeln, die den Wirkstoffen in ihrem Erscheinungsbild ähneln, wird die Raman-Spektroskopie mit Bildanalyse kombiniert. Insbesondere die Morphologisch gerichtete Raman-Spektroskopie ermöglicht die selektive Analyse von interessierenden Partikeln durch formbasierte Filterung, was die Messzeit erheblich reduziert.

Figur 6: Messreihenfolge der MDRS morphologisch gerichteten Raman-Spektroskopie

In einer Praxisstudie wurden ca. 450 von 9.000 Partikeln als API klassifiziert, was bedeutet, dass das Verhältnis von API zu Hilfsstoffen in der Formulierung etwa 1:20 betrug. Zudem wurden Partikel mit einer Länglichkeit von über 0,4 automatisch als Nicht-API klassifiziert, wodurch der Umfang der chemischen Analyse um 66% verringert werden konnte.

Integrierte Analyseansätze zur Optimierung der Arzneimittelabgabe

Für die erfolgreiche Entwicklung und Vermarktung von Nasensprays ist es entscheidend, die präzise Interaktion zwischen Gerät und Formulierung zu verstehen und zu steuern. Laserbeugung ermöglicht die genaue Analyse der Spraydynamik in Echtzeit, während automatisierte Bildverarbeitung und Raman-Spektroskopie zur Charakterisierung der Eigenschaften und Veränderungen der wirksamen Bestandteile beitragen.

Diese integrierten Analyseansätze werden als starkes Werkzeug in der Pharmabranche über die gesamte Forschungs- und Entwicklungsphase, Generikaverbindungen und Produktionsqualitätssicherung hinweg anerkannt und werden auch bei der Entwicklung von Next-Gen-Technologien wie Trockenspray-Nasensprays eine wichtige Rolle spielen.

• Originalanwendungshinweis herunterladen: Komplementäre Technologien zur Entwicklung von Nasensprays

• FDA-Richtlinien herunterladen: Bewertung der Äquivalenz lokal wirkender Nasenpräparate