Desarrollo de formulaciones que actúan sobre la cavidad nasal: tamaño de partícula en aerosol y espectroscopía Raman morfológica

El uso combinado de la difracción láser y la tecnología de imagen de partículas automatizada/ Espectroscopia Raman dirigida morfológicamente (MDRS^®) puede apoyar el desarrollo de productos de aerosol nasal al mismo tiempo que proporciona los datos necesarios para el cumplimiento normativo. Vamos a presentar estas dos técnicas.

Resumen

Recientemente, los aerosoles nasales han ganado atención no solo como actuantes locales, sino también como medios de administración de tratamientos sistémicos. En particular, para terapias hormonales o medicamentos para la migraña, la amplia superficie de la mucosa nasal y el abundante flujo sanguíneo permiten la rápida absorción de los fármacos y la proximidad al sistema nervioso central maximiza el efecto del fármaco.

Líneas guía regulatorias para aerosoles nasales y la importancia del análisis

Los aerosoles nasales deben ser evaluados en combinación de dispositivo y formulación, y el tamaño de partícula entregado y el tamaño de partícula del ingrediente activo dentro de la formulación(API) afectan profundamente la eficacia del tratamiento. Las partículas demasiado pequeñas (menos de 10μm) pueden inhalarse en los pulmones, causando efectos secundarios, mientras que las partículas demasiado grandes pueden quedarse en la parte frontal de la cavidad nasal y no alcanzar la zona de tratamiento.

Figura 1 datos de tamaño de partícula del API en formulaciones de aerosol nasal medidas antes y después de la pulverización

Por lo tanto, el análisis del tamaño de partícula es un elemento esencial no solo en la fase de diseño del producto, sino también en el control de calidad y la aprobación regulatoria.

Análisis de partículas en aerosol mediante difracción láser/ Spraytec

Difracción láser es una técnica que permite medir en tiempo real el tamaño de partículas de los aerosoles de fármacos de forma no destructiva, y está optimizada para el análisis de la dinámica de los eventos de pulverización. En particular, el sistema Spraytec recoge datos a intervalos de 0.1 ms, permitiendo distinguir tres etapas de la pulverización: formación, estado estable y disociación.

La FDA de EE. UU. recomienda calcular información estadísticamente significativa del tamaño de partículas centrada en datos de etapas completamente estabilizadas de pulverización. Esta información garantiza la eficacia clínica y seguridad del producto.

Figura 2 datos de difracción láser que rastrean el tamaño de partícula, Dv10, Dv50 y Dv90, y la transmitancia como medición de concentración durante la pulverización nasal

Análisis de caso: impacto del cambio de viscosidad en el tamaño de partícula

Los resultados experimentales al ajustar la concentración de Polyvinylpyrrolidone (PVP) para cambiar la viscosidad mostraron que a mayor viscosidad, la pulverización es menos efectiva y la etapa de pulverización estable se acorta o desaparece. Esto se debe a que las formulaciones de alta viscosidad requieren más energía para la pulverización.

Figura 3 evolución del tamaño de las gotas (Dv50) durante la entrega mediante bomba de aerosol nasal de soluciones de PVP en agua

Para resolver este problema, se utilizó la bomba Equadel (Aptar Pharma) con un mecanismo de almacenamiento de energía, haciendo posible la pulverización estable incluso en formulaciones de alta viscosidad, lo que sugiere que las interacciones entre el dispositivo y la formulación pueden regularse finamente.

Aplicación de tecnología de imagen automatizada

Los aerosoles nasales de suspensión requieren que no solo se mida el tamaño de las partículas en el aerosol, sino también el tamaño de las partículas del ingrediente activo dentro de la formulación. La técnica utilizada es análisis de imagen automatizada (Automated Imaging). Este método ofrece la ventaja de ser más rápido y proporcionar datos consistentes que el microscopio manual tradicional, midiendo miles de partículas en pocos minutos para ofrecer resultados estadísticamente fiables.

Figura 4 el diámetro equivalente de círculo (CE) es el diámetro de un círculo que tiene la misma superficie que la imagen 2D de la partícula capturada

El sistema Morphologi 4 permite diferenciar entre partículas que tienen una apariencia similar a los ingredientes activos, basándose en las características de tamaño (diámetro CE), forma (circularidad, convexidad, elongación, etc.), y transparencia.

Figura 5 al usar las dimensiones principales de las partículas es posible generar un mayor número de tamaños y formas

Análisis de componentes combinado con espectroscopía Raman

Para diferenciar entre partículas que tienen una apariencia similar a los ingredientes activos, la espectroscopia Raman se combina con el análisis de imagen. La Espectroscopía Raman dirigida morfológicamente permite seleccionar y analizar solo las partículas de interés a través del filtrado basado en forma, reduciendo significativamente el tiempo de medición.

Figura 6 secuencia de medición de la espectroscopia Raman dirigida morfológicamente (MDRS)

En un caso real, de aproximadamente 9,000 partículas, 450 se clasificaron como API, lo que indica que la proporción de API a excipiente en la formulación es de aproximadamente 1:20. Además, las partículas con una elongación mayor a 0.4 se clasificaron automáticamente como no API, reduciendo el rango del análisis químico en un 66%.

Estrategia analítica integrada para la optimización de la entrega de fármacos

Para el exitoso desarrollo y comercialización de aerosoles nasales, es vital comprender y controlar la interacción precisa entre el dispositivo y la formulación. La difracción láser permite un análisis preciso en tiempo real de la dinámica de pulverización y la imagen automatizada junto con la espectroscopia Raman ayuda a identificar claramente las características y los cambios en los ingredientes activos.

Esta estrategia analítica integrada se ha convertido en una herramienta poderosa a lo largo de todo el ciclo del desarrollo de fármacos, comparación de genéricos y control de calidad de fabricación en la industria farmacéutica, desempeñando un rol importante en el desarrollo de tecnologías de próxima generación como las formulaciones nasales en polvo seco.

• Descargar nota de aplicación original: Técnicas complementarias para el desarrollo del aerosol nasal

• Descargar guía del Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos: Evaluación de equivalencia de formulaciones locales en la cavidad nasal