活性状態のオレキシン受容体2の構造は、ペプチドおよび小分子アゴニストの認識と受容体の活性化を合理化します

ナルコレプシー1型(NT1)は、睡眠と覚醒のサイクルをコントロールする脳の機能が損なわれた慢性神経疾患です。 

現在の治療法は、適度な効果と実質的な副作用を伴う症状の管理に限定されています。オレキシン受容体2(OX₂R)のアゴニストは、疾患の病態生理を直接標的とする新規治療薬として有望視されています。ただし、薬剤のようなOX₂Rのアゴニストの同定は困難であることが証明されています。 

ここでは、内因性ペプチドアゴニストおよび低分子アゴニストの結合した活性状態のOX₂Rを低温電子顕微鏡で観察した結果を報告します。ペプチドの拡張されたカルボキシ末端セグメントは、OX₂Rのコアに到達して活性コンフォメーションを安定化しますが、低分子アゴニストは、オルソステリックポケットの奥深くに結合して同様の重要な相互作用を行います。アンタゴニスト結合OX₂Rとの比較から、受容体の活性化と阻害の両方を合理化する分子メカニズムが示唆されます。 

この成果により、NT1やその他の過眠症障害の治療のための治療用オレキシンアゴニストの構造ベースの発見を可能にします。