XRPD 在药物开发中的应用博客系列第二篇「XRPD 如何保护患者和专利？」

在这个四篇博客系列中，我们将介绍粉末 X 射线衍射 (XRPD) 作为固体形态分析的一种工具，如何帮助药物开发者优化药物的溶解性和性能。

本系列的第二篇解释了如何通过使用 XRPD 识别各种多晶型体来保护患者和专利。
可以查看第一篇、第三篇及最后一篇。

多晶型体检测为何对药物治疗和商业成功至关重要

在上一篇博客中，我们解释了溶解性在药物开发中为何是一个重大挑战。XRPD 固体形态分析可以用于检测活性药物成分（API） 的多晶型体，开发者可以根据更多信息来优化原料的溶解性和稳定性。

众所周知，原料药的多晶型体不同会导致晶体习性、破碎性、溶解性等物理特性不同。这些特性可能影响药物的制造过程，并影响给患者所用药物的有效性。因此，多晶型体组合会影响药物实际的治疗和商业成功。

同时，多晶型体也可能对知识产权（IP）产生重大影响。例如，发现新的多晶型体可能会给原药制造商带来灾难性后果，如利托那韦的产品召回，或由于竞争对手利用未受知识产权保护的多晶型体进行商业化。

多晶型体的忽视令他汀类药物市场优势下降

2000 年，阿托伐他汀作为降低胆固醇的他汀类药物专利公开。然而，2003 年一家仿制药公司申请了一种不包含在原药公司专利内的有效多晶型体。该仿制药公司于 2011 年生产和销售了这种多晶型体制剂，前 6 个月的销售额达到约 6 亿美元。

XRPD 是发现和评估多晶型体的方法

X射线衍射(XRPD)何以成为检测和评估多晶型体的最佳选择，与其他方法相比如何？单晶 X 射线衍射是一种可用于确定晶体的绝对结构和原子排列的方法。然而，由于一次仅能测量一个晶体，且不能测量粉末样品，通常不适合用于药物的多晶型分析。此外，测量高质量晶体需要达到一定尺寸（理想情况下为 150μm 至 250μm），因此该方法耗时。

电子束衍射是另一种可以确定纳米晶体的晶体结构和多晶型体的技术。但此技术仍在发展中，距离成为药物开发中的主流评估方法尚远。

多晶型体也可以通过示差扫描量热法 (DSC) 或热重分析 (TGA) 等热分析技术进行特性评估。DSC 可获得 API 状态变化时的转变温度，用于判断 API 多晶型体固体形态的稳定性。TGA 则记录在控制环境下温度变化导致的质量变化。由于原料药形态不同会产生不同的热图，因此该技术可以鉴别不同多晶型体的存在，并提供其相对稳定性的信息。然而，XRPD 的主要优势在于，当被分析的 API 是粉末状时，可以以时间和成本更高效的方式提供结构信息。XRPD 可以将多个小晶体组成的样品进行整体测量，进而更全面地理解 API。衍射图案可以快速获得，并迅速确认单一或多个多晶型体的存在。然而，诸如热分析这类方法也承担着提供 XRPD 无法预测的热稳定性方面等补充见解的角色。

结论

多晶型体的发现和特性评估对药物治疗和市场成功至关重要。XRPD 是一种无与伦比的“全能”技术，可用于检测粉末形式中药物的多晶型体，使药物开发者能够改善药物的性能和安全性描述，并保护知识产权。在下一篇博客中，我们将介绍如何通过将 XRPD 与其他技术结合使用来进一步推动药物开发。

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