XRPD藥品開發應用博客系列第3回 「用輔助技術促進固態形態分析」

這個為期4次的博客系列介紹粉末X射線衍射（XRPD）作為固態形態分析方法之1，如何幫助藥品開發者優化藥品的溶解性和性能。

系列的第三次，將解釋如何將XRPD與輔助方法結合，以更全面和有效地進行藥物有效成分（API）的特性評估。
其他部分可以從第1回、第2回、最終回查看。

透過模式下的XRPD分析優化

上一期的博客中，我們解釋了XRPD是檢測和特性評估API多形態的強大且普遍的方法。XRPD是唯一能夠獲得晶體和非晶API結構詳細指紋的單一工作流程技術。然而，使用XRPD進行固態形態的特性評估時，可能會面臨自己的挑戰。這涉及到樣本準備，可能影響結果的兩個關鍵因素是：（i）晶粒取向分布，（ii）顆粒統計量。例如，樣本可能顯示選擇性取向，從而在衍射數據中測量到的反射強度存在偏差。這在包含非等方晶體（如板狀或針狀晶體而非立方晶體）粉末中是相當普遍的問題（圖1）。理想的樣本會隨機取向的多個晶粒，並具有高統計再現性。

那麼，如何最小化XRPD測量中的選擇性取向效果呢？最簡單的方法之一是將XRPD實驗的幾何形狀從反射模式切換到透過模式。這種幾何變化允許通過旋轉樣本更有效地消除取向。儘管反射模式在歷史驗證和品質控制方法中已經建立，但近年來，為提高固態形態分析中XRPD的使用效率，對透過測量模式的興趣有所增加。

輔助技術提升XRPD的分析潛力

XRPD是一種全面分析API形態的方法，但結合輔助方法可以更詳細地了解固態形態的結構和行為。擁有廣泛種類的數據可以讓製藥科學家在API開發中做出信息充分的前瞻性決策。可以在開發過程早期排除不穩定且可靠性低的候選化合物，從而節省時間和成本，使之後的開發更有保障。

例如，差示掃描量熱法 (DSC)和熱重量分析(TGA)等熱分析技術在固態形態的熱穩定性測試中非常有效。這在前面的博客中已解釋過，尤其在特性評估不同多形態並進行最佳候選的穩定性測試時更為有效。

DSC測量和TGA實驗能夠揭示多形體的轉變溫度和能量，並提供不同水合物形成的見解。此外，XRPD也提供晶體結構隨溫度和濕度變化的見解。目前，開發過程中的穩定性評估愈加普遍，它有助於減少開發工作流程的風險。此外，小角X射線散射（SAXS）和對數分布函數（PDF）等X射線散射技術能與XRPD一起獲取API結構的洞見。SAXS用於納米材料分析，測量在接近直接光線的樣本上散射的X射線強度。通過這種散射，能獲得納米尺度粒子大小分佈的詳細信息。這種技術非常通用，可以應用於液體分散體、多孔體和固態樣品。另一方面，PDF是評估非晶材料短距有序性的方法，特別適用於本質無序的物質，能用完整的粉末X射線衍射模式決定非晶、低晶度、納米晶、納米結構物質的結構。

結論

在沒有充分了解多形的結構和穩定性的情況下推進藥品開發，可能引發安全性、有效性、品質等問題。此外，多形態的分析不充分可能導致專利申請模糊，並在幾年後引發災難性後果。XRPD是評估API固態形態的強大工具，但通過運用輔助工具如熱分析、SAXS、PDF可以彌補這些分析上的不足，提升分析洞見。

在即將推出的這個系列的最終博客中，我們將介紹如何以最佳方式使用XRPD進行藥物開發中的候選化合物選擇。

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