鼻腔に作用する製剤開発のための技術-噴霧粒子径と形態学的ラマン分光

著者 Myung-hee Hong, Tuesday, 22nd April 2025

レーザー回折と自動化された粒子イメージング技術/形態学的基盤ラマン分光法(MDRS^®)を一緒に使用すると、鼻腔スプレー製品の開発をサポートしつつ、規制遵守に必要なデータを提供することができます。この2つの技術を紹介しようと思います。

概要

最近、鼻腔スプレーは局所作用だけでなく、全身療法の手段としても注目されています。特にホルモン療法や片頭痛治療薬の場合、鼻腔粘膜の広い表面積と豊富な血流は薬物の迅速な吸収を可能にし、中枢神経系との近接性は薬物効果を最大化する利点になります。

鼻腔スプレーの規制ガイドラインと分析の重要性

鼻腔スプレーはデバイスと製剤が組み合わさった形態で評価されるべきで、伝達される粒子の大きさと製剤内有効成分(API)の粒子サイズは治療効果に大きな影響を与えます。極端に小さい粒子(10μm以下)は肺に吸入されて副作用を引き起こす可能性があり、反対に大きすぎる粒子は鼻腔の前部に留まって治療部位に届かないことがあります。

図１噴霧前後に測定された鼻腔スプレー製剤のAPIに関する粒子サイズデータ

したがって、粒子サイズ分析は製品設計段階だけでなく、品質管理や規制承認において必須の要素です。

レーザー回折法による噴霧粒子分析/ Spraytec

レーザー回折(Laser Diffraction)は薬物噴霧の粒子サイズを非破壊方式でリアルタイムで測定できる技術で、噴霧イベントの動力学分析に最適化されています。特にSpraytecシステムは0.1msの迅速な時間間隔でデータを収集し、噴霧形成、安定状態、拡散の三段階を精密に区別することができます。

米国FDAは完全に安定化した噴霧段階のデータを中心に統計的に意味のある粒子サイズ情報を算出することを推奨しています。この情報に基づいて製品の臨床的有効性と安全性を保証できます。

図２鼻腔スプレー中の粒子サイズ、Dv10, Dv50, Dv90の変化と濃度測定の透過率を追跡するレーザー回折データ

ケーススタディ: 粘度変化に伴う粒子サイズへの影響

Polyvinylpyrrolidone(PVP)の濃度を調整して粘度を変化させた実験結果によれば、粘度が高まるほど噴霧が適切に行われず、安定状態の噴霧段階が短縮または消失する現象が観察されました。これは高粘度の製剤は噴霧時により大きなエネルギーを要求するためです。

図３水内PVP溶液に対する鼻腔スプレーポンプを介した噴霧中の液滴サイズ(Dv50)の変化

この問題を解決するためにエネルギー貯蔵メカニズムを持つEquadelポンプ(Aptar Pharma)を使用した結果、高い粘度の製剤でも安定した噴霧が可能になり、これはデバイスと製剤間の相互作用を細かに調整できることを示唆しています。

自動化イメージング技術の活用

懸濁鼻腔スプレーは噴霧粒子だけでなく、製剤内の有効成分の粒子サイズも正確に測定する必要があります。このとき使用される技術が自動化イメージング(Automated Imaging)です。この手法は既存の手動顕微鏡法よりも迅速で一貫したデータ取得が可能で、数千の粒子を数分で測定し統計的に信頼性のある結果を提供します。

図４ CE（Circle Equivalent）直径は粒子のキャプチャされた2Dイメージと同じ面積を持つ円の直径

Morphologi 4システムは粒子のサイズ(CE直径)、形状(円形度、凸状度、伸長度など)、透明度を基に有効成分と類似した外観を持つ他の粒子との識別も可能です。

図５粒子の主要寸法を使用してより多くのサイズや形状の生成が可能に

ラマン分光学を結合した成分分析

有効成分と外観が類似した他の粒子を識別するために、ラマン分光学(Raman Spectroscopy)をイメージ分析と結合して使用します。特にMorphologically Directed Raman Spectroscopy（形態学的ラマン分光法）は形状基盤のフィルタリングを通じて関心のある粒子のみを選択的に分析するため、測定時間を飛躍的に短縮させることができます。

図６ MDRS形態学的ラマン分光法測定手順